9月30日，锐格医药宣布已与罗氏旗下公司基因泰克就下一代CDK抑制剂达成收购协议。根据协议条款，基因泰克将以8.5亿美元的首付款收购锐格医药的下一代CDK抑制剂，锐格医药还有资格根据未来某些预定开发、监管和商业化里程碑的实现情况获得额外的现金付款。基因泰克将负责全球临床开发、生产和商业化工作。锐格医药将继续管理正在进行的两项I期试验直至完成。预计该交易将于2024年第四季度完成。

       目前，锐格医药管线中共2款在研CDK抑制剂，即RGT-419B、RGT-587。 RGT-419B是锐格医药通过其自主知识产权的计算机加速药物设计平台CARD研制而成，为新一代CDK抑制剂，靶向CDK2/4/6，具有更加优化与平衡的激酶活性谱。RGT-419B对CDK2和CDK4具有亚纳摩尔级别的活性，同时对CDK6，9和GSK3β的选择性被控制在一定的范围内从而减少血液学和消化系统毒性。其个位数纳摩尔级别的CDK2激酶活性有利于克服Cyclin E/CDK2驱动的肿瘤耐药。

       2022年2月11日，锐格医药RGT-419B的临床试验申请获得NMPA受理，为国内首 个CDK2/4/6抑制剂。此前的2021年12月，RGT-419B已经获得FDA批准进行临床研究。去年12月，锐格医药宣布RGT-419B用于既往接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗（ET）联合的HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者获得积极的安全性和单药疗效数据。RGT-587是一款可穿越血脑屏障的CDK4选择性抑制剂，可用于治疗大脑转移瘤。

       下一代CDK抑制剂研发迫在眉睫

       在 HR+/HER2 - 类型的乳腺癌中，CDK4/6 途径常因 Cyclin D1 基因扩增或过表达、p16INK4a 基因突变或表达降低以及 Rb 蛋白功能丧失或异常磷酸化等机制异常激活，导致细胞周期失控、肿瘤增长。鉴于此，CDK4/6 成为乳腺癌治疗关键靶点，CDK4/6 抑制剂被开发并应用于临床，通过抑制 CDK4/6 的活性阻止 Rb 蛋白磷酸化，进而阻止细胞周期进程、抑制肿瘤细胞增殖

       对于 HR 阳性 / HER-2 阴性晚期乳腺癌，内分泌治疗是主要方法，但会出现耐药情况。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6 抑制剂的研发和批准显著改变了HR+/HER-2 阴性晚期乳腺癌的诊疗模式。

       自首 款CDK4/6抑制剂哌柏西利（辉瑞）于2015年面世至今，全球已有5款CDK4/6抑制剂上市，其中有4款可用于治疗HR+/HER2-乳腺癌患者，分别是瑞波西利（Ribociclib）、哌柏西利（Palbociclib）、阿贝西利（Abemaciclib）、达尔西利（Dalpicilib）。

       虽然疗效明确，但是CDK4/6抑制剂面临的两大问题依然不容忽视。一个是耐药问题，几乎所有晚期患者和部分早期患者，在接受CDK4/6i联合内分泌治疗后会都产生耐药。研究发现CDK4/6抑制剂的耐药机制主要分为两类，一类是细胞周期特异性耐药机制，包括其它细胞周期调控相关蛋白功能异常，包括CDK4/6下游蛋白Rb1突变或缺失会导致CDK4/6抑制剂耐药，其它CDK蛋白例如CDK2被异常激活从而代偿性促进细胞周期转换，导致CDK4/6抑制剂耐药。还有一个是毒副作用。目前CDK4/6抑制剂最常见的不良反应是中性粒细胞减少，主要原因可能是因为对CDK6的抑制作用导致的。但基本上这种轻度骨髓抑制在停药一定时间后会自行恢复。

       下一代CDK抑制剂的开发目标主要是增效减毒，在克服CDK4/6抑制剂耐药的同时，减少脱靶毒性。热门靶点包括CDK2、CDK4等高选择性单靶点抑制剂，以及CDK2/4/6这样的多靶点抑制剂。

       CDK4抑制剂:辉瑞领跑，恒瑞、百济竞速

       CDK4/6抑制剂的临床治疗功效主要由CDK4驱动，而CDK6被认为更多与治疗毒性相关，于是CDK4作为升级版应运而生，有望改善有效性和安全性特征。CDK4抑制剂理论上比CDK4/6抑制剂毒性更低。CDK4i与ET联用在HR+、HER2-转移性乳腺癌患者中的早期临床探索试验中展现出良好的安全性和一定的有效性。

       然而目前尚无相关药物获批上市。全球范围内，据智慧芽数据库也仅三款药物进入临床阶段，分别为辉瑞的PF-07220060、恒瑞的HRS-6209和百济神州的BGB-43395。其中，PF-07220060已率先迈进3期。

       PF-07220060 是一种新型、强效、口服、选择性 CDK4 抑制剂，显著减少对 CDK6 的抑制。在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的乳腺癌大会上公布的1/2期试验（NCT04557449）的最新数据显示，此前对CDK4/6抑制剂耐药进展的乳腺癌患者，PF-07220060联合内分泌治疗完全缓解率（CR）为3%，部分缓解率（PR）为21.2%，疾病控制率(DCR)为81.8%，平均无进展生存期为8.1个月。

       国内目前恒瑞和百济（从昂胜医药引进）的CDK4抑制剂也已经处于临床1期开发阶段。

       百济这边打着BIC的口号，13.3亿美元的大手笔不知道最后能不能惊艳众人。在临床前阶段，BGB-43395已展现出比辉瑞的PF-07220060更强的抑制作用和选择性。且在GLP TOX研究中BGB-43395耐受性良好，未发生中性粒细胞减少症或肠胃毒性问题，展现了BIC的潜力。

       CDK2/4/6抑制剂: 辉瑞、Nuvation Bio折戟，正大天晴NDA

       2021年，Cancer cell发表的一篇研究文章，通过CRISPR方法筛选发现，CDK4/6抑制剂抵抗涉及的关键通路是cyclin E-CDK2和Myc信号通路的激活。该发现直接指导了CDK2/4/6抑制剂的研发，结果发现这种对CDK4/6抑制剂耐药的肿瘤模型仍然有显著的治疗效果。

       在CDK2/4/6抑制剂的研发中，辉瑞应是走在最前端，于2018年2月就已经启动了CDK2/4/6 抑制剂PF-06873600药物的1/2a 期临床，但最终还是停止该药物研发，具体原因暂未公布。

       无独有偶，2022年8月，Nuvation Bio宣布停止此前被广泛看好的CDK2/4/6抑制剂NUV-422的临床开发。NUV-422具备很强的血脑屏障渗透能力，因此在各类癌症以及颅内病灶的治疗中拥有良好的潜力。2021年12月，FDA授予新型CDK2/4/6抑制剂NUV-422快速通道资格认定，用于治疗高级别胶质瘤，包括多形性胶质母细胞瘤。

       然而，由于临床试验多名患者出现葡萄膜炎，FDA暂停部分临床试验，公司内部风险收益分析后，决定停止CDK2/4/6抑制剂NUV-422的临床开发。其最主要的原因是，与NUV-422相关的葡萄膜炎的病因尚不清楚，并且其发展似乎不可预测，如果没有大量的进一步研究，难以制定有效的缓解计划。

       无独有偶，辉瑞于2022年11月也停止了CDK2/4/6抑制剂PF-06873600药物的临床研究。

       在CDK2/4/6抑制剂的研发中，辉瑞应是走在最前端，于2018年2月就已经启动了CDK2/4/6 抑制剂PF-06873600药物的1/2a 期临床，但最终还是停止该药物研发，具体原因暂未公布。

       辉瑞和Nuvation Bio的先后折戟，丝毫没有影响国内药企的开发热情，仍有不少药企"头铁"地布局了CDK2/4/6抑制剂。比如正大天晴、石药集团、同源康、先声药业、锐格医药等，其中正大天晴的库莫西利的开发进度可谓遥遥领先，已经提交NDA， 其他同类产品尚处于早期临床阶段。

       库莫西利是一种新型周期蛋白依赖性激酶2、4和6（CDK2/4/6）抑制剂，对CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果，并且对CDK4激酶具有较强的抑制能力。研究结果显示，与阿贝西利相比，库莫西利对CDK2的抑制作用进一步提升，其增强的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在临床上克服目前CDK4/6抑制剂的耐药性问题。今年 7 月，CDE 已受理库莫西利联合氟维司群用于既往内分泌经治的 HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌适应症的上市申请。

       参考来源：

       1. Xu Z, Liu Y, Song B, et al. Discovery and preclinical evaluations of TQB3616, a novel CDK4-biased inhibitor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2024; 107.

       2. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2024; 74(3): 229-63.