近日，美国FDA授予百济神州BGB-16673快速通道资格，用于治疗既往接受过至少两线治疗（包括 BTK抑制剂 和BCL2抑制剂）的复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成年患者。

       BGB-16673是一种BTK降解剂，同时也是一种异双功能小分子，通过泛素化诱导BTK降解。在临床前模型中，BGB-16673可降解野生型BTK以及已知的共价和非共价BTKi抗性突变蛋白，导致肿瘤消退。

       早在2021年，泽布替尼还未曾大显神威的时候，百济神州就开始将PROTAC技术应用到BTK的药物开发上。资料显示，百济神州启动的首 个临床PROTAC项目便是BGB-16673，于2021年8月百济神州在ClinicalTrials.gov进行了临床试验登记，2022年3月又在国内启动临床。

       BGB-16673通过泛素化诱导BTK降解，展现出在解决BTK抑制剂耐药性问题上的巨大潜力。本次快速通道认定的申请主要基于BGB-16673用于解决发生疾病进展的CLL/SLL患者尚未满足的医疗需求的潜力。

       在今年6月举行的2024年欧洲血液学协会年会上，百济神州公布了该项正在进行的1/2期首次人体试验数据，研究突显出该药物用于治疗既往接受过多线治疗的R/R CLL/SLL患者具有可耐受的安全性和良好的有效性。

BTK抑制剂耐药难题日益凸显

       BTK抑制剂是2013年首次在美国上市，它的出现延展了B细胞淋巴瘤患者的生存期，使部分患者向慢性病方向发展，带病生存成为了常态。攻下血液肿瘤之后，多数的已上市BTK药物拓展适应症势在必行，自免领域的相关适应症成了BTK的下一个用武之地。

       据华创证券统计，当前在自身免疫性疾病领域探索的BTK抑制剂超过20款，适应症聚焦在多发性硬化症（MS）、自发性荨麻疹、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等疾病。然而，随之而来亟待解决的就是BTK耐药后的痛点。

       第一代BTK抑制剂-伊布替尼，和第二代抑制剂-阿可替尼、泽布替尼、奥布替尼、太拉布替尼，它们通过共价结合BTK蛋白第481半胱氨酸，封闭了ATP结合口袋，从而阻断BTK自磷酸化和下游事件。BTK共价抑制剂治疗后，BTK激酶获得C481到S的耐药突变。第三代BTK抑制剂为非共价抑制剂，目前有吡妥布鲁替尼获准上市。非共价抑制剂同样阻断了ATP结合，并且不依赖于C481，因此可用于既往BTK抑制剂治疗并产生耐药的患者。在接受吡妥布鲁替尼临床实验的病人中，出现了新的耐药突变。意想不到的是，虽然新的耐药突变同样位于激酶功能域，突变造成了BTK自磷酸化水平降低。但检查BCR下游事件发现，AKT，ERK没有受到影响，甚至B细胞BCR活性相关的钙离子流出现了异常增高。这一研究提示了第三代BTK抑制剂的耐药突变造成了BCR通路的持续激活。临床治疗需要新的分子克服新的耐药突变。

       获批上市的6款BTK抑制剂

       图片来源：医药经济报

 5款BTK降解剂已进入临床阶段

       共价BTK抑制剂长期使用存在BTK C481突变耐药的问题，Pirtobrutinib是唯一一款已上市的非共价结合型BTK抑制剂，不需要通过C481与BTK结合，可以解决BTK C481突变耐药的问题。但除C481外，BTK尚存在多种其他获得性突变，这些突变可能会导致ncBTKi出现耐药，甚至出现交叉耐药。此外，BTK除激酶活性外，还存在"支架功能"，即使激酶活性受损，仍能维持BCR信号通路的激活。

       BTK降解剂可以解决"获得性耐药"和"BTK的支架功能"两大问题，相比BTK抑制剂，理论上可以使患者得到更大的获益。目前尚无BTK降解剂上市，很多药企在开发BTK的蛋白质降解靶向嵌合体（PROTACs），如百济神州的BGB-16673、海思科的HSK29116、Nurix的NX2127和NX-5948等。均处于早期临床阶段。

       部分临床在研的BTK的PROTACs

       图片来源：药渡

  NX-2127

       NX-2127是Nurix Therapeutics开发的一种将BTK降解与Aiolos (IKZF3)和Ikaros (IKZF1)降解的免疫调节活性相结合的新型异双功能口服给药的PROTACs药物。

       Nurix Therapeutics在2023年12月的美国血液学会年会上披露了NX-2127临床数据，数据表示NX-2127具有剂量依赖性的药代动力学，平均半衰期为2-4天。此外，无论患者的绝 对BTK起始水平、肿瘤类型或剂量如何，NX-2127都会快速、强大和持续降解BTK

       今年3月Nurix Therapeutics宣布随着生产工艺的改进，NX-2127在B细胞恶性肿瘤中的1期研究已被FDA批准继续进行，之前Nurix Therapeutics主动向FDA提出为改进生产工艺，试验暂时搁置。再次归来，1期试验的入组将重新启动，将优先考虑先前已出现耐药反应的侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。该研究的主要终点是剂量限制性毒性、最大耐受剂量、总体缓解率以及不良事件和实验室异常的发生率。次要终点包括药代动力学、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和完全缓解率，该研究预计将于2025年12月完成。

NX-5948

       NX-5948是Nurix的第二代BTK降解剂，区别在于NX-5948可以通过血脑屏障，在颅内发挥BTK降解作用。在临床前研究中，NX-5948能够显著降低动物大脑中的肿瘤负担，并且延长动物的生命。目前NX-5948在1a/b期临床试验的积极数据。分析显示，NX-594在复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者身上引起快速、深度的缓解，客观缓解率（ORR）达近70%，这些患者之前曾接受大量治疗并带有BTK抑制剂耐药突变。Nurix预计在2025年启动NX-5948的关键临床试验。

       NX-5948 作用机制

       图片来源：参考来源6

HSK29116

       HSK29116是海思科自主研发的一种口服BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物，是由靶向BTK蛋白的配体、E3泛素连接酶的招募配体和连接两个配体的linker组成的三联体。HSK29116能够直接诱导BTK和BTK C481S的降解，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖。且在不同的小鼠移植瘤模型中，有效抑制荷瘤小鼠皮下移植瘤的生长。目前，HSK29116针对复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的国际多中心1期临床试验正在推进中。

 参考来源

       1. E. Wang et al., Mechanisms of resistance to noncovalent Bruton's tyrosine kinase inhibitors. N. Engl. J. Med. 386,735-743 (2022).

       2. Seymour et al. First Results from a Phase 1, First-in-Human Study of the Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Degrader BGB-16673 in Patients (Pts) with Relapsed or Refractory (R/R) B-Cell Malignancies. ASH 2023

       3. Montoya S, Bourcier J, Noviski M, et al. Kinase-impaired BTK mutations are susceptible to clinical-stage BTK and IKZF1/3 degrader NX-2127[J]. Science, 2024, 383(6682): eadi5798.

       4. Woyach J A, Flinn I W, Awan F T, et al. Efficacy and safety of nemtabrutinib, a wild-type and C481S-mutated Bruton tyrosine kinase inhibitor for B-Cell malignancies: Updated analysis of the open-label phase 1/2 dose-expansion bellwave-001 study[J]. Blood, 2022, 140(Supplement 1): 7004-7006.

       5. Danilov A, Tees M T, Patel K, et al. A First-in-Human Phase 1 Trial of NX-2127, a First-in-Class Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Dual-Targeted Protein Degrader with Immunomodulatory Activity, in Patients with Relapsed/Refractory B Cell Malignancies[J]. Blood, 2023, 142: 4463.

       6. Searle E, Forconi F, Linton K, et al. Initial Findings from a First-in-Human Phase 1a/b Trial of NX-5948, a Selective Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Degrader, in Patients with Relapsed/Refractory B Cell Malignancies[J]. Blood, 2023, 142: 4473.