近日，NMPA官网公示，由国内海和药物和韩国Daehwa Pharmaceutical联合开发的紫杉醇口服溶液RMX3001上市申请已获批准，用于一线含氟尿嘧啶类方案治疗期间或治疗后出现疾病进展的晚期胃癌患者的治疗。至此，全球首 款口服紫杉醇终于面世。

       紫杉醇（Paclitaxel），这一"古老"的广谱抗癌药物，从问世至今，已经过多次剂型迭代。借此机会，我们做一梳理。

       第一款口服紫杉醇，疗效不输注射剂

       RMX3001基于Daehwa Pharmaceutical创新的脂质自乳化药物递送技术开发，在大幅度提高溶解性的同时，还能帮助药物经过胃肠道后顺利进入体循环。2017年9月，国内海和药物从Daehwa Pharmaceutical获得RMX3001在中国大陆、台湾和香港地区，以及泰国的研发、生产、销售权益。

       此次上市申请获批基于一项晚期胃癌二线治疗的III期临床研究，该研究针对的是一线含氟尿嘧啶类方案（单药或与铂类联合）治疗失败的不可手术切除、复发或转移性中国胃癌患者，研究主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

       研究共招募536例患者，按1：1随机至紫杉醇口服溶液组（n=268）或紫杉醇注射液组（n=268），紫杉醇注射液为临床常用剂型。

       中位随访时间分别为13.4个月 vs 12.6个月，基于BIRC评估的PFS，紫杉醇口服溶液不劣于紫杉醇注射液，中位PFS分别为3.02个月 vs 2.89个月；在OS方面，口服溶液组和注射液组分别为 9.13 个月和 6.54 个月，口服溶液优于注射液，OS 延长了 2.59 个月（HR 0.770，95.5% CI：0.635，0.934，p=0.006）。

       而且两条Kaplan-Meier曲线分离明显，紫杉醇口服溶液呈现优效趋势。客观缓解率（ORR）为13.6% vs 9.8%，疾病控制率（DCR）为63.8% vs 61.3%。

       安全性上，与紫杉醇注射液相比，紫杉醇口服溶液具有良好的安全性和耐受性，临床可控，在脱发、外周神经病变、乏力、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、过敏反应等，口服溶液均表现出发生率减低优势。

       此次紫杉醇口服制剂的上市，为胃癌患者提供了新的治疗选择。事实上，在紫杉醇于1993年被批准用于临床以来，经历了多次迭代，这些剂型各有什么优势？

       普通紫杉醇注射液

       紫杉醇，是一种二帖类化合物，最 先于1967年从太平洋紫衫（短叶红豆杉）树皮中提取出来，目前，已用于非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌，难治性淋巴瘤、头颈部肿瘤等的治疗，是经典的化疗基础药物，被誉为20世纪后叶抗肿瘤药物研究的最大发现。其作用机理为通过抑制微管解聚，将细胞周期阻断于G2/M 期，导致细胞有丝分裂异常或停止，阻碍肿瘤细胞复制，使癌细胞无法继续分裂而死亡。

       值得一提的是，由于紫杉醇合成步骤复杂，从发现到用于工业化生产，期间经历了数年时间。终于在1988年，法国科学家Pierre Potier利用10-DAB（一种紫杉树提取物）经过4步化学反应合成出了紫杉醇。随后，不少化学家通过改进、优化半合成的方法合成了紫杉醇，为日后紫杉醇的工业化生产提供了可行的办法。

       1992年12月，BMS的紫杉醇注射液被FDA批准，商品名为泰素（Taxol），用于治疗晚期卵巢癌。用于Taxol新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源等特点，受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。

       之后，Taxol又被批准用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、卡波西肉瘤等癌症。据悉，Taxol上市次年销售额突破1亿美元，1998年销售额突破10亿美元，进入"重磅炸 弹"行列。

       不过，由于紫杉醇水溶性差，Taxol采用了聚氧乙烯蓖麻油作为溶媒，虽然该方法克服了溶解度问题，但其过敏反应、神经毒性和肾毒性等不良反应发生率较高，需预先进行抗过敏预防处理和使用特殊材料的输液器等特点，限制了Taxol剂量的提升和疗效的提高以及安全性和方便性。因此，开发溶解性好且不良反应发生率低的紫杉醇制剂成为临床急需。

       紫杉醇脂质体

       2003年，南京绿叶制药的注射用紫杉醇脂质体（商品名：力朴素）获NMPA批准，用于卵巢癌治疗。力朴素是一种由PTX、卵磷脂﹑胆固醇﹑苏氨酸﹑葡萄糖组成的脂质体。与Taxol相比，力朴素对乳腺癌、非小细胞肺癌和胃癌具有相似的活性，但副作用要小得多。

       力朴素是国内首 款脂质体药物，也是全球唯一一款获批的紫杉醇脂质体药物，其2019年在中国公立医疗机构终端销售额达到峰值，接近30亿元。

       虽然力朴素副作用大大降低，但其使用前仍与普通紫杉醇注射液一样，需要给予糖皮质激素等抗过敏药，且复溶后粒径增大，药物易泄漏，同样存在一定安全隐患。为了进一步降低副反应及提高使用便利性，紫杉醇一直在进行剂型迭代。

       白蛋白紫杉醇

       2005年，BMS旗下新基公司（Celgene Corporation）的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）（下称"白蛋白紫杉醇"）经FDA批准，用于乳腺癌的治疗。2008年6月，白蛋白紫杉醇进入中国。

       该产品采用了白蛋白结合的纳米技术，静脉给药进入体内后具有主动和被动靶向性，可快速到达肿瘤组织，降低了紫杉醇传统剂型的多种不良反应，同时又提高了药效。上市多年来，白蛋白紫杉醇获得国内外多个权威指南推荐，成为乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌等癌种的化疗基础用药。其年度全球市场销售额超过10亿美元。国产视同通过一致性评价的白蛋白紫杉醇厂家有石药集团欧意药业、江苏恒瑞医药、齐鲁制药等。

       与前两种紫杉醇制剂都需要做过敏预处理不同，白蛋白紫杉醇则不需要。因此，自上市以来，白蛋白紫杉醇正在对普通紫杉醇和紫杉醇脂质体进行快速替代。在国内，2019年，白蛋白紫杉醇市场份额从11.05%上升到37.27%，到了2020 年，白蛋白紫杉醇市场份额从11.05%上升到44.70%，成为紫杉醇制剂市场份额最大的剂型。虽然白蛋白紫杉醇具有很多优势，但该制剂成本高，价格昂贵。

       紫杉醇聚合物胶束

       聚合物胶束是近年来兴起的一种新型纳米药物载体，为两亲性嵌段共聚物溶于水后在疏水、氢键、静电等分子间作用力的推动下自发形成具有疏水性内核与亲水性外壳的一种自组装结构，其可对水溶性差的药物起到增溶作用，并对药物实现可控释放。

       2021 年 10 月，上海谊众的注射用紫杉醇聚合物胶束获NMPA批准上市，成为第四种紫杉醇制剂。在一项Ⅲ期临床研究中，评估了紫杉醇聚合物胶束联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性。结果显示：主要终点方面，试验组和对照组（传统溶剂型紫杉醇）的ORR分别为52.8% vs 26.9%(P < 0.0001)。次要终点方面，中位PFS分别为6.43 vs 5.34个月 (P = 0.0005)，试验组和对照组的中位OS分别为18.03 vs 16.39 个月 (P = 0.1815）。

       值得一提的是，以上四种剂型均为注射剂，因此，此次口服紫杉醇的获批，具有里程碑意义。

       作为经典的化疗基础药物，紫杉醇具备广谱抗肿瘤的特性。因其疗效确切、适应证广、临床需求大，围绕紫杉醇的改良型剂型研发也在不断进行。据科睿唯安Cortellis统计，全球范围内处于活跃状态的紫杉醇药物共80个，未来，随着制备工艺、递送技术的发展，相信将会出现更多的紫杉醇新型制剂。

       主要参考资料：

       1、NMPA官方网站

       2、NAB-Paclitaxel Improves Disease-Free Survival in Early Breast Cancer: GBG 69-GeparSepto.

       3、Liposomes and nanoparticles_ nanosized vehicles for drug delivery in cancer.