周公恐惧流言日，王莽恭谦未篡时。假使当年身先死，一生真伪有谁知？

       1、E le vidys 反常批准过程背后的“贵人”

       无论争议多大，Sarepta的杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法Elevidys最终还是获得了 FDA 的全面审批。在III期临床主要终点失败的情况下将加速批准升级为全面批准，并且扩大了标签的年龄范围，监管过程中反常的一路绿灯背后，是引发巨大争议的FDA CBER主任Peter Marks。正是此君的力排众议，当初甚至BLA申请都不会被接受的Elevidys最终奇迹般地获得了FDA的全面批准。Peter Marks的“一言堂”行为已经成为了行业热议的话题。

       Sarepta最初为Elevidys提交BLA申请时，FDA内部的意见是直接拒绝BLA申请的，但Peter Marks要求手下人员接受并进行监管评审，最终在2023年给予了Elevidys加速批准的监管决定。Sarepta在接下来的上市后验证性研究中并没有达到最初设定的主要临床终点，只是实现了几个次要终点，在这样的不利情况下仍然能够获得FDA的全面批准，并且扩大的年龄标签，这不得不说是有贵人相助，而Elevidys背后的这个“贵人”则非Peter Marks莫属。

       Marks在Elevidys的审批过程中史无前例地对FDA内部的决定“三联”否决，包括是否接受Elevidys的BLA申请、是否授予Elevidys加速批准，以及是否将Elevidys的加速批准升级为全面批准并扩大标签年龄范围。在这三项关键决定中Marks都与FDA内部审评人员意见相左。FDA对于为何在三次重大抉择中都选择了“服从”Peter Marks的问题三缄其口，FDA也没有回答为什么在决定全面批准的决定之前不征求咨询委员会的意见（FDA只是去年在加速批准之前召开了咨询委员会会议）。对于Peter Marks的行为没有先例可循的责问，FDA同样选择了回避。在“善后”问题上“无为而治”的FDA只是向外界提供了Peter Marks的批准备忘录，以及三份纪录FDA审查员的反对意见的备忘录，而公布这些文件都是FDA的标准程序。

       2、P et er Marks 究竟是英明决断还是行事武断

       尽管在这些问题上“秋后算账”对于Elevidys的命运不会产生影响（实际上Sarepta股价自6月20日FDA宣布监管审批决定之后就已上涨了36%），但FDA在这款产品审批过程中所表现出的前所未有的反常规行为将产生非常深远的影响，包括对未来项目的监管审查、评审标准的一致性把握，以及外界对于FDA权威性的信任度，都将形成难以言传的作用。耶鲁大学医学院助理教授Reshma Ramachandran对FDA在此项监管审批过程中的表现感到无法理解，“我对FDA的大胆感到震惊。事实上，只有一个人能够实现这一点，他凌驾于其他人之上，这让我感到震惊。” Ramachandran还是Doctors for America组织FDA工作组的负责人，该工作组一直以来都积极于针砭FDA的不当行为。

       Doctors for America FDA工作组表示，接受Elevidys这种疗法的患者未来可能无法接受更先进的疗法，因为他们已经产生了针对病毒载体的抗体，这些病毒载体在基因疗法中提供递送功能。该组织还表示，Elevidys的批准阻断了对其进一步的研究，因为在这些后续研究中向患者提供安慰剂的做法不仅是不切实际的，而且是不道德的。然而杜氏肌营养不良症患者权益倡导者却提出了相反的论点，他们认为设定高于Elevidys的治疗标准意味着DMD患者可能将永无天日。

       在Marks的公开备忘录中，他承认了Elevidys在其上市后验证性的III期研究中并未达到主要终点。毕竟在统计学面前，数据就是一切结论的全部来源。在NDA和BLA申请中，偶尔会遇见主要终点失败但仍然递交申请的情况。Marks在他的备忘录中写道：“有时会这种情况会在递交给FDA的监管文件中遇到。在高度未满足的医疗领域，FDA需要采取全局把握的态度，以确定产品是否可以得到批准。”有意思的是，Marks在这段阐述中引用了JAMA Internal Medicine上的一篇文章作为背书，而其作者不是别人，恰好是批评Marks的Reshma Ramachandran。在那篇文章中，研究者针对FDA2021年争议性地批准Aduhelm的决定做出了分析。Aduhelm也是在多项主要终点失败的情况下获得了FDA的加速批准。那项研究同时指出，2018年到2021年间，FDA批准的药物中有10%存在一个或一个以上的失败的主要终点。而Ramachandran的合作作者，耶鲁大学医学和公共卫生教授Joseph Ross表示，Marks对他们的研究的使用“具有误导性“。Ross认为，他和Ramachandran的研究针对的是关键试验之一为能达到主要终点的安慰。在2018年至2021年间有21起此类案例，占同期批准的10%。但其中13例申请的第二项关键试验表明药物是有效的，这与Elevidys存在本质上的不同。Ross指出，Elevidys的开发过程中，在获得加速批准之后进行的是III期验证性临床研究，也是它的第二次临床试验，目的是确认其有效性，但却错过了主要终点，就连之前加速批准的试验数据也是否定的。除此之外，Sarepata对这款疗效不确定的药物标出的320万美元也是一个问题。Ross认为，“当没有有效的治疗方法时，很难说不，特别是对于孩子。但我们不断看到的是，FDA实际上提供的是昂贵且无效的疗法。在美国的医疗保健系统中，这可能导致家庭破产，而只有极少数人可能从这些药物中真正受益。”

       Ross认为，Peter Marks本可以通过自己的地位和身份给Elevidys一个更精准的定位，而不是不加限制地使用于所有年龄段的患者。Sarepta本应该进行更多针对不同年龄段的研究，这本就是促使他们进行更多研发创新活动的源动力，但情况却并非如此，他们“不战而屈人之兵”地获得了FDA的标签扩大批准，自然也失去了深度研究的动力。在被STAT问及为什么没有人或者机构对于Peter Marks的决定提出上诉，为什么没有召开咨询委员会进行全面批准的裁断，以及Peter Marks的行为是否存在先例时，FDA表示，“FDA做出的任何监管决定都是建立在科学的基础之上。与FDA做出的与医疗产品审查相关的每一项决定一样，Elevidys的批准是基于提交的全部数据的全面审查。最终的决定是由FDA CBER主任Peter Marks博士做出的。在做出这一决定时，Marks博士彻底审查了制造商提供的数据，同时考虑了审查小组的评估、疾病的严重程度和未满足的医疗需求。”尽管如此，FDA也承认，Marks接受了审评小组对于产品质量和安全性的评估，但对产品有效性的数据的解读给出了“不同的结论”。FDA表示，“在审查过程中，广泛鼓励科学交流思想，以确保对问题进行彻底审查。作为这一过程的一部分，FDA偶尔会面临必须调和不同观点的情况。”

       FDA的回复可谓滴水不漏，但却言之无物。这份357字的声明以“无可无不可”的态度“回应”了对FDA和Peter Marks的质疑，却没有回答STAT提出的任何一个问题。

       3、古今多少事，都付笑谈中？

       无论如何，Peter Marks在对待Elevidys的监管审批过程中的表现为FDA招致了各种风评。支持Marks行为的个人和团体认为，他在对待未满足情况异常严峻的罕见病的先进疗法时表现出了快刀斩乱麻的行事风格，避免了当断不断带来的疗法开发裹足不前的被动局面，为罹患DMD这样缺乏有效疗法疾病的患者带来了新的希望。即便从统计学的角度来看，这些获得额外照顾的基因疗法未必适用于每一名患者，但对于任何一名患者和他的家人们，都希望自己是那个被命运眷顾的人。然而药之不存，希望焉附？哪怕药物数据存在争议，对于这些患者和家人来说也是翘首企盼的希望所在。对于他们来说，宁肯FDA犯Type I error（错误地拒绝了原本正确的Null Hypothesis，即药物原本无效，但被FDA认为有效，即所谓的“假阳性”）而错误地批准。持这种观点的不仅仅是患者和家属，更有势力范围更大的患者权力倡导组织，他们对于FDA的监管决定影响不可谓“无所谓有，无所谓无”。

       然而从众多行业从事者的角度来看，FDA对于监管标准尺度的把握不一将导致人们对这个机构信任度的下降。正如Doctors for America在质疑FDA决定的公开信中指出的那样，“这一令人震惊的决定破坏了FDA的标准操作程序，无视科学数据，并危及该机构的信誉和公众信任。”除此之外，Peter Marks在对待此事上独断专行的表现也令人感到意外。Doctors for America在其公开信中指出，“我们深感震惊的是，这一批准似乎完全是由一个人决定的，即FDA生物制品评估和研究中心（CBER）主任Peter Marks。三个独立的审评小组对最初的加速批准表示反对，再次反对这种全面和扩大标签的批准。然而，在这两种情况下，CBER主任都否决了专家机构的工作人员，并给予了Elevidys全面批准。这些基于主观概念而非科学证据的批准实例表明，需要对FDA的程序和法规进行外部评估，并考虑对机构政策的潜在改革。公众应该相信，没有一个FDA官员有能力推翻多个专家审查小组和高级副手的决定，而靠一己之力单方面批准一种药物。”

       FDA和Peter Marks在Elevidys监管 审批 过程中的表现，不由得令人想起武侯祠前的一副楹联：能攻心则反侧自消，从古知兵非好战；不审势即宽严皆误，后来治蜀要深思。

       Ref.

       1、Johnston JL, Ross JS, Ramachandran R. US Food and Drug Administration Approval of Drugs Not Meeting Pivotal Trial Primary End Points, 2018-2021. JAMA Intern Med. 2023;183(4):376–380. doi:10.1001/jamainternmed.2022.6444

       2、Shields, K. Statement Release: Doctors for America’s FDA Task Force Strongly Condemns FDA Approval of Elevidys. Doctors for America.

       3、Herper, M. How controversial was the decision by FDA’s Peter Marks to approve Sarepta’s gene therapy? Check its footnotes. STAT. 02. 07. 2024.