美国当地时间11月16日，Vertex Pharmaceuticals（福泰制药）和CRISPR Therapeutics宣布，其联合开发的CRISPR基因编辑疗法CASGEVY（exagaglogene autotemcel，exa-cel）获英国药品和医疗保健产品监管局（MHRA）授予有条件上市许可，用于镰刀状细胞贫血病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）的治疗。Exa-cel是全球首 款获批上市的CRISPR基因编辑药物。

       SCD是一种由血红蛋白异常引起的遗传性血液疾病，异常的血红蛋白使血细胞变形并聚集在一起，有时会堵塞血管，导致组织缺氧，从而造成长期损伤和灼痛，称为血管闭塞危象（VOC）。SCD会导致严重的疼痛、器官受损，甚至会造成寿命缩短。

       TDT也是一种遗传性血液疾病，其主要表现为缺乏红细胞（贫血），因此许多患者必须定期输血（输入红细胞）以保障机体需求，但输血易出现中毒现象，而且不能从根本上治疗疾病。

       对于SCD和TDT患者，目前唯一根治的方法是造血干细胞移植，不过相匹配的捐献者较少，而且移植后还具有排斥和并发症风险。此次exa-cel的获批具有里程碑意义，将为SCD和TDT患者提供一个新的治疗选择。

       Exa-cel用CRISPR编辑BCL11A基因的增强子区域，BCL11A通常会抑制一种只有胎儿才会产生的血红蛋白（HbF）生成。HbF是可以携带氧气的血红蛋白，在出生时自然存在。Exa-cel通过破坏BCL11A基因，帮助释放HbF，该HbF不携带与SCD或TDT患者中相关的成人血红蛋白的异常。通过Exa-cel治疗，提高HbF有可能减少或消除SCD患者的VOC症状，并减少或解决TDT患者的输血需求。

       Exa-cel疗效几何？

       在今年6月份公布的CLIMB-111和CLIMB-121两项研究中，均达到了主要和次要研究终点。这两项研究评估了单剂量Exa-cel分别用于12-35岁TDT或SCD患者的安全性和有效性，这些患者以VOCs复发为特征。

       在83例接受exa-cel治疗的患者（48例TDT患者+35例SCD患者）中，随访时间长达43.7个月。结果显示，所有接受exa-cel治疗的患者均表现出临床获益。

       在针对TDT的临床试验中，有27例患者可用于评估主要和关键次要终点。其中88.9%的患者（24/27）达到了至少连续12个月不输血（TI12）的主要终点和至少连续6个月不输血（TI6）的次要终点。输血独立时间平均为20.5个月，最长为40.7个月。

       在针对SCD的临床试验中，有17例患者可评估主要和关键次要终点。其中94.1%的患者（16/17）达到了至少连续12个月（VF12）免于VOCs的主要终点。100%的患者（17/17）达到了关键次要终点，即至少连续12个月没有与VOCs相关的住院（HF12）。

       截至目前，在这些正在开展的临床试验研究中并未发现重大安全问题，所有接受exa-cel治疗的SCD和TDT患者的安全性与使用白消安药物和造血干细胞移植的清髓治疗基本一致。

       除此之外，exa-cel还在进行长期开放标签试验CLIMB-131、CLIMB-141和CLIMB-151等，旨在评估2-11岁TDT或SCD患者接受exa-cel治疗的疗效和安全性。

       安全性及商业化之路，任重道远

       CRISPR/Cas系统是目前应用最广泛的基因组编辑技术，由具有核酸内切酶功能的Cas蛋白和一条人为重组的一段目的基因的单链向导RNA（sgRNA）组成，sgRNA可以指导Cas蛋白对靶基因进行敲除、插入和突变修饰。

       自2012年CRISPR基因编辑技术诞生以来，脱靶问题就成为制约其发展的主要因素之一。所谓脱靶，即CRISPR基因编辑技术对目的靶标以外的DNA片段进行了切割，这样可能会破坏非靶向基因的功能，引发严重后果。

       那么exa-cel的安全性如何？在今年10月31日召开的FDA外部专家会上，专家们表示，现在没有证据表明exa-cel发生脱靶编辑的风险，因此专家建议在批准后，应长期跟踪接受治疗的患者，并开展后续研究以评估脱靶效应和其风险。此次exa-cel的获批以及专家对其安全性的乐观评估，给业界增添了信心。

       接下来，商业化将是exa-cel面临的巨大挑战。尽管exa-cel的售价尚未公布，但从几款已上市的基因疗法售价都定价在200万美元以上来看，exa-cel的商业化之路将任重而道远。

       国内基因编辑研究进展

       在国内，基因编辑技术进展较快的企业有邦耀生物、瑞风生物、博雅辑因、天泽云泰等。

       邦耀生物的BRL-101是一款依托邦耀生物自主研发的造血干细胞平台(ModiHSC)开发的基因治疗产品，适应症为输血依赖型β-地中海贫血，即将进入II期临床阶段。

       瑞风生物的RM-001是其自主研发的用于治疗TDT的自体造血干细胞基因编辑产品。RM-001利用CRISPR/Cas基因编辑技术永 久修饰γ-珠蛋白启动子，激活人体内天然胎儿血红蛋白合成，使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血，达到单次给药根治β-地贫的目的。目前RM-001正在I期临床中进行研究。

       博雅辑因的ET-01，即CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干细胞注射液，是一款自体的、体外基因编辑细胞疗法，用于治疗TDT，正处于I期临床研究阶段。

       CRISPR技术在疾病治疗、基因功能调控、药物研发等多个方面具有广阔的应用前景，此次exa-cel获批，具有里程碑的意义，踏出了基因编辑疗法上市第一步，未来如何完善安全性、可及性等是相关药企要考虑的方向。

       参考来源：

       1.https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/fda-accepts-biologics-license-applications-exagamglogene.

       2.https://www.nature.com/articles/d41586-023-03317-7.

       3.https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/cellular-tissue-and-gene-therapies-advisory-committee-october-31-2023-meeting-announcement-10312023#event-materials.