银河娱乐网页版彩票 ADC药物临床前安评考虑点

       抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADCs）是将具有靶向性质的抗体和强细胞**的药物偶联而成的一种新型抗肿瘤药物，由重组单克隆抗体(mAbs)、共价连接的细胞毒素和之间的连接子组成。ADC兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性，因而成为肿瘤靶向治疗的研究和发展热点。

       自2001年首例ADC药物经FDA批准上市以来,目前已经有4个ADC药物上市,已上市ADC药物总结如下：

       ADC类药物的快速发展，也给临床前安全性评价带来新的问题。ADC药物同时具备小分子细胞毒 药物和大分子抗体药物的特性,毒理学试验中需同时关注小分子药物和大分子抗体的**。ADC药物结构和工艺较为复杂，其连接分子类型、连接部位、抗体与小分子结合造成的聚合、裂解等均为影响**的重要因素。ADC的靶向性来自其中抗体部分（antibody），**大部分来自小分子化药毒物部分(payload)，抗体部分也可以带有**（ADCC与CDC）。ADC药物安全性因素总结如下。

       目前关于ADC没有专门的指导原则，可以参考的资料有ICH S6, ICH S9和相关文献（如Expert consensus on quality control and pre-clinical evaluation of ADCs, Chinese Pharmacy, July2018, 32(7),993-1005），并按照"case by case"的原则进行试验设计。国内需要提交的IND申报资料要比西方的多，国内法规环境变化也要引起注意。ADC药物临床前安评参考的指导原则如下：

       进行IND/BLA提交时，至少需要的非临床安全性评价包如下：

       ADC药物进行中国申报时临床前评价考虑如下：安全药理试验，可以结合在毒理试验中开展，对于新的小分子药物需要开展hERG试验。组织交叉试验：需要在人和猴中评价ADC和裸抗。毒理试验：1）仅有一种相关动物种属时，在一种种属中开展毒理试验是可以的，但需要提供数据支持。2）在缺乏相关动物种属时，转基因动物模型转基因动物模型优于ADC替代分子。3）在非相关种属（如啮齿类）进行1个月毒理试验是有益的。4）为了检测小分子**，在2个动物种属中开展毒理试验是需要的。5）对于mAb和Linker来说毒理试验是不必要的。6）在进行毒理试验中要进行免疫原性测试。PK/TK研究：1）单独的PK试验是需要的，但如果毒理试验设计非常好，科学依据充足，可以将此部分与CED沟通，单独PK和TK结合在一起在毒理试验中完成，这样可以节省时间和资金。2）需要分析free drug, conjugated drug, intact ADC和TAb。3）需要进行ADC药物分布评估，小分子药物的分布、代谢、排泄和物料平衡。4）需要开展人和动物中的血浆稳定性试验。5）为了检测小分子**，还应当开展生物转化、血浆蛋白结合、药物代谢酶试验。

       在开展ADC药物临床前试验时，试验设计根据科学和基于风险的策略，按照具体问题具体分析的方法，主要因为没有ADC专门的指导原则，试验设计的背后要有合理的科学解释。药物安全评估时选择合适的中心也非常重要。和CDE沟通非常关键，时间是越早越好，了解你的产品，背后的科学依据，CED建议非常重要，IND提交前申请pre-IND会议，在IND package里要包含正式的会议记录------都会有助于IND申报成功。

       由于ADC可以降低药物的系统**、减少细胞毒 药物的用量、提高了药物的靶向分布、增大细胞毒类药物的安全窗，越来越多的用于治疗肿瘤。ADC仍存在安全担忧，常见的**反应有肝功能损伤、骨髓抑制、外周神经病变等。目前国内外也没有针对ADC的安全评价指导原则，在进行非临床安全性评价时遵循"case by case"原则，保持与CED沟通，会有助于IND申请。目前国内还没有ADC上市，市场前景广阔，可谓挑战与机遇并存。

       作者简介：磐盛，目前在国内一家上市公司从事临床前项目管理工作，工总主要负责药效、药代、毒理、IND申报，通过公司资源打造新药研究及申报整合服务平台，为客户提供一体化新药研究及全球申报解决方案。