法尼基转移酶（FTas）抑制剂是一类新型的肿瘤靶向药物，其作用靶点为细胞信号转导通路中的Ras蛋白。研究证明，Ras基因突变后，由于Ras蛋白持续处于活化状态，会信号转导紊乱，进而导致细胞持续增生而发生肿瘤。而法尼基转移酶（FTas）抑制剂可抑制法尼基转移酶，使Ras蛋白不能被法尼基化修饰而不能结合于细胞膜并发挥作用，故有抗肿瘤作用。

       图一 新型法尼基转移酶抑制剂1结构式

       化合物1（图一）是百时美施贵宝（ BMS ）旗下开发的一款新型法尼基转移酶抑制剂。该药物的初步合成工艺路线如图二所示，该路线以D-苯丙氨酸2为原料，经甲酯化反应得到中间体3，然后与4-溴靛红酸酐反应得到中间体5；中间体5经硼 烷还原后得到中间体6，中间体6经氰化反应得到化合物7；化合物7与2-噻吩磺酰氯反应得到前体化合物8，最后经还原胺化反应得到目标产物1。

       图二 抑制剂1初步合成工艺路线

       以上路线可以以22%的总产率得到目标产物1，但存在一些需要解决的问题，比如，在将化合物5转化为中间体6的过程中需要利用到不利于大规模制备的还原试剂--硼 烷，研究人员曾尝试利用不同的氢铝化物、硼氢化钠等还原剂来改善此还原条件，未能取得成功；此外，在将化合物6转化为化合物7的过程中需要使用过量的氰 化 物也不利于放大规模生产（主要从氰 化 物用于反应及储存两方面考虑）。基于这些存在的问题，BMS的研究人员设计了抑制剂1的二代合成工艺。

       图三 抑制剂1的二代合成工艺设计

       抑制剂1的二代合成工艺设计如图三所示，该工艺直接以氰基化合物9为原料，经溴代反应得到化合物10，与氨基醇11反应后得到化合物，然后与2-噻吩磺酰氯反应得到化合物13，进一步与本磺酰氯反应得到中间体14，还原中间体14中的硝基可以得到中间体15；中间体15可以在碱作用下关环后与4-咪唑甲醛反应得到目标产物1；也可以与4-咪唑甲醛反应得到化合物16后再在碱作用下关环得到目标产物1。但以上设计在实施中存在问题，例如：化合物9转化为中间体10的过程中使用大量的NBS，且产率低于50%。研究人员在试验中对二代工艺进行了多次调整，最终确定了图四所示的公斤级制备工艺。

       图四 抑制剂1公斤级制备工艺

       如图四所示，以氰基化合物9为原料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应后得到护中间体17，然后再高碘试剂作用下得到醛18，并经还原胺化反应得到中间体12；中间体12与BSA作用后与2-噻吩磺酰氯反应得到中间体13，而后与苯环酰氯作用得到中间体14；中间体14中的硝基经硫代硫酸钠还原后得到中间体15，在碱性条件下关环得到前体化合物8，最后于4-咪唑甲醛发生还原胺化反应即可得到目标产物1。

       改进后的工艺可以以8步反应高效的得到目标产物1，该路线相比于初始路线在安全性、经济性以及放大规模生产可行性上都有很大改善， BMS 的工艺开发人员使用该路线可以单次生产规模达10公斤以上，总产率29%。新工艺的开发，为该工艺后续的临床前及临床研究提供了强有力的保障。

参考来源：

       Boguslaw M. Mudryk ，et al. Development of a Practical Synthesis of a Farnesyltransferase Inhibitor，2018

作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。