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      今天法国生物技术公司Inventiva宣布其泛PPAR激动剂Lanifibranor在一个叫做FASST的全身性硬化病二期临床（IIb）失败。这个实验招募145位弥漫性皮肤全身性硬化病("dcSSc")患者，比较一日两次400、600毫克两个剂量Lanifibranor、安慰剂对一个叫做mRSS皮肤指数的改善。结果在标准疗法背景上用药48周三组患者无差异，该试验也错过所有二级终点。

药源解析

      全身性硬化病是个相对罕见的自身免疫疾病、以至于具体发病率都难以准确统计，据估计在万分之一左右、与地域高度相关。这是一类病理未知的疾病，临床表现为纤维化导致器官受损。如其名称所指，纤维化是全身性的，影响皮肤、心、肺、肾、关节等多种器官。虽然罕见但这类疾病也是多基因疾病，基因关联研究显示发病与免疫系统基因相关。现在的疗法都是针对受损器官控制症状，如消炎、降压药。dcSSc十年生存率为50%左右。

      纤维化是很多慢性病的病理成分之一，但纤维化治疗却是进展缓慢。除了IPF前几年同一天批了两个药物之外其它组织纤维化药物很少。现在的纤维化疾病是NASH，PPARgama激动剂也在用于NASH的开发，最领先的是法国公司Genfit 的elafibrinor。今天Inventiva虽然宣布将终止Lanifibranor在硬化病的开发，但在NASH的临床还会继续。NASH显然是更大的市场、但对安全性的要求也会高于dcSSc。

      PPAR是一类核受体，因为调控脂代谢直接影响线粒体功能和氧化应激，所以被认为与纤维化有关。但每个亚型的PPAR都控制大量功能不同基因，同时激活所有PPAR是个风险很大的策略。PPARgama激动剂如Avandia、Actos曾是的一类糖尿病药物，但2007年Avandia被拉下神坛、并导致FDA增加了对所有糖尿病、减肥药物的心血管安全性数据强制要求。虽然后来Avandia平反昭雪、最近FDA也准备放宽对糖尿病药物安全性要求，但是PPAR的复杂性给业界上了一课。在Avandia出事之前很多大公司在开发PPARalpha/gama双激动剂，但心衰、出血等严重副作用令这些药物先后失败。即使PPARgama激动剂后来也有人研究说并非通过PPAR起效，而是通过CDK5。

      PPAR显然是一类表达广泛、功能繁多的靶点，虽然与脂代谢、炎症、纤维化有关，但是找到有足够安全窗口而不影响其它功能的药物虽然不是不可能但也是一个技术难题。这类高度复杂靶点需要非常严格、准确的评价系统才能找到有足够安全窗口的药物，但现在纤维化疾病的临床前评价体系尚不完善。盲人骑瞎马，这样寻找高回报的代价是高风险。Lanifibranor据说已经优化到没有Avandia类似物的副作用、今天这个临床安全性也不错，但是因为副作用担心没有使用足够剂量也是一个难以排除的因素。药理相对简单的elafibrinor在NASH二期临床信号也非常微弱，但仍挺进三期、RESOLVE-IT试验今年即会有结果。希望Lanifibranor在NASH的运气更好一点。

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