近日,CymaBay Therapeutics(以下简称"CymaBay")宣布了其核心管线seladelpar治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的全球III期ENHANCE研究结果,引发市场关注。
值得一提的是,今年2月12日,吉利德曾以每股32.5美元的价格现金收购CymaBay,总股权价值约为43亿美元。此次收购将进一步扩充吉利德肝脏领域的产品线组合。同时seladelpar也成为吉利德重返肝病领域的一把"利剑"。那么,seladelpar有哪些独特优势?
PPARδ激动剂:Seladelpar
Seladelpar是一款强效、选择性过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)δ激动剂,具有调节胆汁酸合成、炎症、纤维化和脂质代谢、储存和运输基因的能力。
PPARδ属于PPARs的一种。PPARs是一类核转录因子,能够调控多种参与细胞内外脂类代谢的目的基因表达,以及脂肪细胞的分化。PPAR基因有PPARα、β、γ三种亚型,β亚型也叫PPARδ,其几乎在所有组织均有低水平表达。
在针对PBC患者的全球III期RESPONSE研究中,评估了使用seladelpar与安慰剂相比,在对熊去氧胆酸 (UDCA) 反应不足或不耐受的原发性PBC患者中的有效性和安全性。
结果显示:在seladelpar 10 mg组和5 mg组,分别有78.2%和57.1%的患者达到了复合终点,而安慰剂组仅有12.5%达到了复合终点。接受5 mg和10 mg seladelpar治疗的患者中,碱性磷酸酶(ALP)恢复正常的比例分别为5.4% (p= 0.08)和27.3% (p < 0.0001);而接受安慰剂治疗的患者中ALP恢复正常的比例为0%。目前,ALP是受到FDA认可的治疗PBC的替代终点。
此次RESPONSE研究的公布,揭示了seladelpar在PBC治疗领域的潜力。
PBC领域新药研发进展
PBC是一种罕见的慢性进行性自免肝病,会导致肝硬化和肝功能衰竭,免疫应答失常被认为是PBC发病的重要原因。目前获FDA批准用于PBC治疗的药物仅2款:熊去氧胆酸(UDCA)和奥贝胆酸(Ocaliva),其中接受熊去氧胆酸治疗的患者中,约有40%的患者不产生治疗应答;奥贝胆酸则因肝损伤风险被FDA给予黑框警告。因此,寻找安全、有效的治疗药物无比紧迫。
目前,PBC治疗新药主要分为PPAR激动剂、FXR激动剂、IBAT抑制剂等。
PPAR激动剂
PPAR激动剂代表药物除了CymaBay的Seladelpar外,还有印度Zydus Cadila公司的Saroglitazar,这是一款PPARα/γ双重激动剂,同时具有调节PPARα和PPARγ活性的功能。Saroglitazar最早于2013年9月在印度获批,用于治疗非他汀类药物控制的2型糖尿病患者的糖尿病血脂异常和高甘油三酯血症。
在治疗对UDCA应答不佳的PBC患者的临床试验中,在Saroglitazar 4mg组和 2mg组与对照组相比,第4周时,Saroglitazar 4mg组和2mg组的ALP水平均迅速降低,这在整个治疗过程中一直持续。第16周时,Saroglitazar 4mg、2mg和对照组中,GGT(谷氨酰转移酶)水平分别降低79.7U/L、124.5U/L和30.9U/L。与基线相比,ALP水平降低≥15%患者百分比在Saroglitazar 4mg(84.6%)和2mg组(92.9%),均显著高于对照组(仅20%)。
本研究表明Saroglitazar即使在对UDCA无反应的患者中也可能起作用,为难治性PBC患者提供了新的、有潜力的治疗方法。
FXR激动剂
法尼醇X受体(FXR)是一种参与胆汁酸稳态调节的核激素受,可抑制胆酸合成限速酶基因CYP7A1的表达,抑制胆汁酸(BA)合成;其次,可以抑制肝细胞NTCP/OATP表达,抑制BA重吸收;而且可以促进肝细胞BSEP表达,从而促进BA排泄。因此,FXR被视为治疗PBC的理想靶点。
奥贝胆酸就是一款FXR激动剂,除此之外,代表药物还有Tropifexor,这是一款由诺华研发的FXR激动剂,在PBC患者治疗中,GGT和ALP均有改善,但ALP下降幅度低,存在瘙痒副作用。
IBAT抑制剂
回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制剂主要用来开发治疗PBC患者的胆汁淤积性瘙痒症,目前已进展至全球III期临床。在PBC患者中,用于肝脏的胆汁流出受到干扰,产生的过量胆汁酸被认为会引起胆汁淤积性瘙痒,且不能通过抓挠来缓解,可使人衰弱、疲劳等,甚至需要进行肝移植。
GSK研发的linerixibat是一种IBAT小分子抑制剂,通过阻断小肠中胆汁酸的吸收,减少循环中瘙痒性胆汁酸,从而达到缓解瘙痒的目的。
在一项针对PBC胆汁淤积性瘙痒患者进行的IIb期研究中,结果显示,linerixibat可显著改善患者的瘙痒程度。
PBC作为一种慢性胆汁淤积性肝病,在我国发病率及患病率均呈逐渐上升的趋势。尽管UDCA 可以改善患者的长期预后和生存率,但仍有约40%的患者应答不佳,由于现有可用药物的局限性,研究者开始寻求新的治疗药物,其中以FXR激动剂和PPAR激动剂潜力最大。
主要参考资料:
1.Raj Vuppalanchi, Stephen H. Caldwell,Nikolaos Pyrsopoulos,et al.Proof-of-concept study to evaluate the safety and efficacy of saroglitazar in patients with primary biliary cholangitis[J].J Hepatol.2022;76:75-85.
2.https://us.gsk.com/en-us/media/press-releases/gsk-presents-phase-2b-data-on-linerixibat-for-the-treatment-of-cholestatic-pruritus-in-primary-biliary-cholangitis-pbc/.
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