关于NASH

       非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）也称代谢性脂肪性肝炎，主要表现为不明原因的肝内脂肪蓄积，通常伴有炎症和细胞内损伤。在过去20年里，其前驱疾病-非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率已翻倍，成为导致发达国家和地区的人们患慢性肝病及肝酶异常的首要原因。在美国， NASH已成为继慢性丙型肝炎之后美国肝移植的第二大常见原因，预计在2020年将成为首要原因。

       NASH是一种进展性疾病，会导致肝 脏纤维化、肝硬化、门静脉高压、肝癌和肝衰竭。然而对于NASH的发病机制仍不十分明确，遗传易感性与多元代谢的相互作用被认为是其可能的主要发病因素。

       目前NASH最被广泛接受的病理解释是二次打击假说，其中肝内脂类及脂肪堆积带来的胰岛素抵抗是第一次打击，在此基础上由多种细胞因子或炎症因子介导的脂肪酸过氧化所导致的炎症和氧化应激反应是第二次打击。

       虽然二次打击假说对人们观察到的NASH病理现象做出了比较有说服力的解释，但与人们得到的临床统计学结果仍有不少相互矛盾的地方。对于NASH发病机制认识的不完全，这也导致NASH药物研发是一个摸着石头过河的过程。

药物的作用靶点

       NASH发病机制复杂，这就导致了NASH药物的作用靶点相对较多，不过大致遵循了二次打击假说的轨迹。目前研发企业在选取靶点时基本是从代谢、炎症、纤维化三个方面入手，其中代谢类靶点又可细分为脂类、葡萄糖、胆酸类三个靶点，炎症靶点包括氧化压力、炎症和免疫系统多方面的靶点。

 NASH药物的研发现状

       近几个月来，国内外关于NASH药物研发消息不断。截止目前，在该领域领先的吉利德和Intercept公司已经公布了其在研药物三期临床试验结果，艾尔建和Genfit公司预计将于今年下半年和明年年初公布其三期临床研究结果。其中吉利德的ASK1抑制剂selonsertib其两个关键三期临床研究不幸失败，而Intercept公司的FXR受体激动剂Ocaliva顺利获得成功。

       虽然NASH药物可供选择的靶点多，众多研发企业也一直在努力，但目前仍没有任何治疗NASH的药物获批。目前该领域比较领先的是吉利德的Selonsertib（GS4997）、Genfit公司的Elafibranor、Intercept Pharma的Ocaliva和艾尔建的Cenicriviroc。

       以上四款药物目前都处在三期临床阶段。其中，Ocaliva是唯一一款获FDA授予治疗伴纤维化NASH突破性药物资格的实验性药物，且在治疗NASH的关键性III期临床研究REGENERATE取得了积极数据，但Ocaliva也反映了一定的**，如瘙痒症、肝胆事件以及LDL-C的可逆性增加。Selonsertib的第一个Ⅲ期临床惨遭失败，错过一级终点。目前Elafibranor的三期临床数据未公布，但其在二期临床中在NASH（主要用于对肝 脏的脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样变3项组织学特征进行评分)缓解方面并不比Ocaliva出色。同样未公布三期临床结构的Cenicriviroc在二期临床试验两年期的追踪结果中发现，与安慰剂组相比，Cenicriviroc组有更高的肝纤维化程度，但依然远逊于Ocaliva在二期临床中同一终点的表现。不过鉴于独特的作用机制和良好的安全性，Cenicriviroc被认为是 NASH 复合疗法的理想组分之一，已被 FDA 授予治疗 NASH 合并肝纤维化的快速通道资格。

       2018年的时候，EvaluatePharma曾发文指出2019年将会是NASH新药研发关键年，当时业界普遍看好Intercept公司的Ocaliva和吉利德公司的selonsertib，但根据目前的情况来看Intercept公司的Ocaliva很有可能会拔得头筹，率先占领NASH市场。

       除了以上四款处于三期临床的药物，还有许多处于临床二期、一期的药物，这些药物多为全新结构的分子，具体如下（该表未完全列出所有NASH在研药物）。其中Emricasan被认为能够阻断引起脂肪肝疾病恶化的炎症和细胞死亡过程，有望能与其他药物组成联合疗法，诺华已宣布将与Conatus合作开发emricasan。TVB-2640已完成二期临床研究首例NASH患者给药。MGL-3196被证实有潜力在NASH患者中表现出明显的益处，包括NASH减少和消退，以及改善多种致动脉粥样化脂质。VK2809在动物模型中，显示出有效降低胆固醇水平、减少肝 脏脂肪含量和减轻肝纤维化的潜力。GS-0967可减少NASH患者肝内脂肪并改善纤维化。Simtuzumab可通过靶向阻断赖氨酰氧化酶样蛋白-2 (LOXL2)，促进胶原纤维的交联修饰胞外基质，被认为具有遏制肿瘤进展及逆转纤维化的潜力。

       目前，各大企业不仅着手于研究单药对于NASH的疗效，也开始逐渐探索组合疗法。眼下吉利德已经在测试selonsertib联合调节脂肪酸代谢或胆汁酸合成的药物，艾尔健和诺华在研究cenicriviroc和一种FXR激动剂的组合疗法，而Genfit公司则希望将elafibranor作为一线单药疗法，稍后作为联合治疗的支柱。

       不仅国外企业争相研发NASH药物，国内企业不少也竞相参与，像歌礼生物科技有限公司于今年2月份与3-V biosciences签订协议，获得ASC40（TVB-2640）及相关化合物在大中华地区的开发、制造以及商业化的独家权益，且6月份提交了NASH新药申请。拓臻生物也于6月26日宣布与Genfit公司签订协议，获得elafibranor在NASH和原发性胆汁性胆管炎（PBC）等授权适应症在大中华区的独家开发、注册和商业化权益。除了上面这些企业，像正大天晴、君圣泰、众生药业、微芯生物、广生堂、派格生物、康哲药业、东阳光等也纷纷参与其中。值得一提的是众生药业，其研发的ZSP1601，是国内首个在研NASH新药，目前已启动1期临床试验。而且近日，正大天晴已反超恒瑞完成奥贝胆酸BE实验且进行了奥贝胆酸仿制药申报上市。NASH药物市场前景广大，2014年德意志银行发布的报告显示，到2024年，全球NASH药物市场规模将超过300亿美元；而EvaluatePharme预测，到2025年，全球NASH药物市场规模将达到400亿美元。面对这么大的市场前景，各大企业谁将拔得头筹，率先分得这块蛋糕，值得大家期待。

       参考资料：

       1. Liver disease is set for its pivotal year

       2. The $35 billion race to cure a silentkiller that affects 30 million Americans

       3. Conatus Announces Results from ENCORE-LF andENCORE-PH Phase 2b Clinical Trials in NASH Cirrhosis

       4. 药渡数据库