肺癌的免疫治疗已从临床研究走向临床实践，那么化疗和抗血管生成治疗的地位是否下降？又该怎样选择治疗人群？让我们来看看来自法国里昂Léon Bérard肿瘤中心肿瘤内科的Maurice Pérol教授在2019年ASCO年会上所做的专题报告——“Chemotherapy and antiangiogenic therapy in 2019：Who needs it？”

       总体而言，免疫治疗时代，化疗的地位有所下降或者至多维持：在癌基因成瘾性肿瘤中，化疗的应用推迟至无靶向治疗药物选择的复发肿瘤患者；对于无靶向治疗的非小细胞肺癌（NSCLC），化疗一线治疗的基石地位被免疫检查点抑制剂（ICI）所替代，但是大多数患者仍然使用以铂类药物为基础的化疗方案联合ICI，二线治疗仍以化疗为基础。

       抗血管生成治疗的地位局限：无论是贝伐珠单抗联合含铂双药化疗一线用于非鳞NSCLC，还是Ramucirumab（不论组织学类型）或尼达尼布联合多西他赛二线用于肺腺癌，其总生存期（OS）获益均有限；且目前仍没有预测性的生物标记物；但越来越多的证据显示抗血管生成药物在EGFR突变患者具有特殊地位。

       专题报告伊始，Pérol教授基于EA5508研究（#9002）及COMPASS研究（WJOG5610L；#9003）谈到，当贝伐珠单抗一线用于非鳞NSCLC时，维持治疗方案该如何选择？EA5508是一项换药维持的研究：一线接受紫杉醇 卡铂 贝伐珠单抗治疗获得CR/PR/SD（58%）的患者随机分配至贝伐珠单抗（n=294）、培美曲塞（n=287）或两药联合（n=293）维持治疗，主要研究终点为OS。三组的中位OS分别是14.4个月、15.9个月和16.4个月，没有显着性差异；中位PFS分别是4.2个月、5.1个月和7.5个月（联合组vs 贝伐珠单抗组，P＜0.001），但同时联合组的不良事件最多。EA5508研究得出结论：贝伐珠单抗或培美曲塞单药是晚期非鳞NSCLC的维持治疗方案，联合用药仅带来PFS的延长，OS未见明显改善，且联合组的**较大，因此，不推荐贝伐珠单抗联合培美曲塞进行维持治疗。

       COMPASS研究（WJOG5610L）是一项同药维持的研究：无EGFR敏感突变的ⅢB/Ⅳ期非鳞NSCLC患者一线接受4个周期培美曲塞 卡铂 贝伐珠单抗治疗后，继续使用贝伐珠单抗（n＞310）或联合培美曲塞（n＞310）维持治疗，主要研究终点为OS。两组中位OS分别为19.6个月和23.3个月（P=0.069），中位PFS分别是4.0个月和5.7个月（HR=0.67，P＜0.001），同时联合治疗组不良反应也较多。亚组分析结果显示，70岁以下及EGFR野生型患者联合组OS显着延长。COMPASS研究得出结论：虽没有达到主要研究终点，但是对于EGFR野生型患者，贝伐珠单抗联合培美曲塞延长了患者的OS。

       Pérol教授综合PARAMOUNT研究、AVAPERL研究、COMPASS研究及EA5508研究，对免疫治疗时代维持治疗方案选择作出如下总结：①非鳞NSCLC使用培美曲塞维持治疗证据级别较高；②临床实践中，维持治疗方案推荐：1）贝伐珠单抗：卡铂 紫杉醇 贝伐珠单抗方案治疗后可选，**低；2）培美曲塞：顺铂/卡铂 培美曲塞治疗后首选；3）无明确证据证明，贝伐珠单抗和培美曲塞联合用药可替代贝伐珠单抗或培美曲塞单药维持。③化疗、抗血管生成治疗联合ICI是非鳞NSCLC治疗重要组成部分，包括培美曲塞（ 帕博利珠单抗）或贝伐珠单抗（ Atezolizumab），其中需要重新评估化疗的作用。

       EGFR-TKI是目前晚期EGFR突变阳性NSCLC的一线标准治疗，那么在第一代EGFR-TKI的基础上联合抗血管生成药物或化疗可否改善EGFR突变阳性NSCLC一线治疗疗效？接着，Pérol教授基于RELAY研究（#9000）和Noronha等进行了一项Ⅲ期随机临床研究（#9001）谈到这一问题。

       一线EGFR-TKI联合抗血管治疗治疗

       从机制上讲，联合可协同抑制EGFR和VEGF通路，尤其是对于EGFR突变的NSCLC；第一代EGFR-TKI联合贝伐珠单抗的临床研究证实：临床相关的PFS得到改善（JO25567、NEJ026），但未发现OS改善（JO25567），但因为人群的选择（日本的试验、小样本、大多数为PS=0分）使试验结果具有争议；Ramucirumab不同于贝伐珠单抗，它结合的是VEGFR2的细胞外结构域，而不与VEGF-A/VEGFR1结合。

       RELAY研究是一项全球随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，评估了Ramucirumab/安慰剂联合厄洛替尼一线治疗既往未接受治疗的Ⅳ期EGFR突变（19 DEL/L858R）NSCLC患者，主要终点为PFS。结果显示，厄洛替尼基础上加上Ramucirumab，中位PFS从12.4个月延长至19.4个月（P＜0.0001）。厄洛替尼联合Ramucirumab具有较好的耐受性，Ramucirumab的使用时间长于既往研究中二线联合多西他赛时的使用时间，中位使用时间达11个月，该研究中观察到的安全性与以往Ramucirumab Ⅲ期临床研究以及厄洛替尼已建立的安全性相一致。两组进展时ctDNA T790M突变的发生率无差异，PFS2的数据显示PFS1的获益可能会转化为生存的获益，但数据尚不成熟。RELAY研究得出结论：Ramucirumab与厄洛替尼一线联用可改善EGFR敏感突变NSCLC患者的PFS。1563085373667062.jpg

一线EGFR-TKI联合化疗

       在EGFR-TKI联合化疗方面，其可行性多年前就被证实。从机制上讲，具有潜在协同效应，EGFR敏感突变NSCLC的基因组异质性/多样性，提前化疗可延缓TKI耐药细胞的产生。Ⅲ期NEJ009研究结果显示，一线吉非替尼联合培美曲塞/卡铂和吉非替尼单药的ORR分别为84.0%和67.4%，中位PFS和OS均得到改善。

       Noronha等进行了一项Ⅲ期随机临床研究，评估吉非替尼联合培美曲塞/卡铂对比吉非替尼在未经化疗的具有EGFR敏感突变（19、21或18外显子）、PS=0～2分的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，主要研究终点为PFS。结果显示，联合治疗组和单药组的ORR分别为75.3%和62.5%；两组中位PFS分别为16个月和8个月（HR＝0.5，P＜0.001）；预估的中位OS，吉非替尼 化疗组更长（NR vs 18个月，HR＝0.45，P＜0.001）。不良反应方面，联合治疗可增加除皮肤**外的其他**反应，两组≥3级临床相关不良反应发生率分别为50.6%和25.3%，具有统计学差异（P＜0.001）。该研究得出结论：在吉非替尼基础上加用培美曲塞和卡铂可显着延长PFS和OS，但同时会增加**。与NEJ009研究的结论一致认为培美曲塞 卡铂 吉非替尼是EGFR突变阳性NSCLC一线治疗的新选择。

       那么，这两项研究的结果该如何应用于EGFR突变型患者的治疗中？ 我们知道，随着FLAURA研究结果的公布，第三代的EGFR-TKI奥希替尼已成为新的一线标准治疗，应该作为对照组来设计研究；厄洛替尼联合Ramucirumab虽然与奥希替尼获得相似的PFS和DoR，但与FLAURA研究相比，RELAY研究中并未纳入脑转移的患者（而脑转移在FLAURA研究中占到21%以上），RELAY研究中纳入更多PS=0分的患者（52% vs 40%）。此外，RELAY研究中应用抗血管生成治疗，需要每2周进行一次静脉用药，抗血管生成药物具有累积**。一线吉非替尼联合培美曲塞/卡铂中位PFS达16～21个月，但同时也要承担更大的**，生活质量将受影响，所以需要考虑成本效益。此外，还需考虑整体布局，最终的OS获益。

       Pérol教授综合CTONG091、LUX-Lung 7、ARCHER 1050、JO25567、NEJ026、RELAY、IFCT 1503、NEJ009、Noronha等的研究以及FLAURA研究，认为EGFR突变型NSCLC一线治疗方案还需要进一步深入研究，并对研究方向进行了探讨：①需要使用OS作为方案有效性的主要研究终点，研究者需要考虑是否PFS2较PFS1更适合代表OS？②研究方案需考虑患者耐受性、治疗成本和方案可应用性。③期待奥希替尼联合贝伐珠单抗（EA5182）或化疗的研究，以及更多针对于突变亚型、基因共突变、合并脑转移等肺癌类型的专项研究。

       最后，Pérol教授总结道：①化疗的地位：1）对于无靶向治疗的NSCLC，若PD-L1＜50%，化疗联合ICIs；若PD-L1≥50%，化疗联合ICIs可防止早期进展；若诱导方案中包括培美曲塞/铂类，培美曲塞可用于维持治疗。2）在癌基因成瘾性肿瘤中，化疗应用于无靶向治疗药物选择的复发患者，是否联合ICIs有待进一步研究；联合第一代EGFR-TKI用于EGFR突变阳性NSCLC一线治疗，能否替代奥希替尼有待进一步研究。②抗血管生成治疗的地位：1）对于无靶向治疗的NSCLC，对于肿瘤负荷大、侵袭性肿瘤，联合治疗可提高有效率；联合ICIs具有潜在的协同作用；贝伐珠单抗联合卡铂 紫杉醇 Atezolizumab可用于诱导治疗，之后贝伐珠单抗可用于维持治疗；Ramucirumab联合多西他赛用于NSCLC二线治疗；尼达尼布联合多西他赛用于非鳞癌二线治疗。2）在癌基因成瘾性肿瘤中，联合EGFR-TKI似乎可行；贝伐珠单抗、Ramucirumab联合一代EGFR-TKI用于EGFR突变型NSCLC，是否可替代奥希替尼用于一线治疗有待进一步研究。