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       2020年02月15日，Biogen重磅多发性硬化症药物富马酸二甲酯中国上市申请获承办，这是继特立氟胺、芬戈莫德后，又一款口服多发性硬化症治疗药物，这对于国内多发性硬化症患者，不得不说又是一个好消息！

       数据来源CDE

       多发性硬化症是一种罕见病，国内长期是以干扰素β-1a (商品名利比)，干扰素β-1b (商品名倍泰龙) 注射方案为主，2018年以来，先后获批上市了特立氟胺 (商品名奥巴捷)、芬戈莫德 (商品名捷灵亚)，同时，西尼莫德、富马酸二甲酯中国处于上市审评阶段，详见《接力芬戈莫德 诺华多发性硬化症药物siponimod上市申请获受理》《药物少、负担重：中国多发性硬化症患者治疗现状分析》

       本文将把重点放在多发性硬化症新趋势，如火热的B细胞靶向疗法以及新兴BTK抑制剂。同时，文章简略分析多发性硬化症，概述多发性硬化症治疗方案和市场趋势。

       一． CD20单抗革新多发性硬化症治疗方案

       Ocrevus为代表的CD20单抗革新了多发性硬化症治疗方案，其给原发进展型多发性硬化症 (primary progressive Multiple Sclerosis，该临床分型约占15%) 患者带来良好临床获益。

       https://www.ocrevus.com/

       B细胞在多发性硬化症疾病进展中发挥重要作用，研究显示健康人群中，中枢：外周抗体水平约为1:300 [1]，但是多发性硬化症患者中，CNS抗体水平升高，其脑脊液-IgG寡克隆区带（OB）可检测，这是IgG鞘内合成的定性指标，也是MS诊断时最重要的实验室指标。

       Ocrevus，通用名ocrelizumab，这是一款靶向CD20人源化IgG1单克隆抗体，通过清除B细胞，以控制多发性硬化症患者疾病进展。

       Roche，https://www.roche.com/dam/jcr:094a941d-1896-4281-8622-cc6ff39ef559/en/irp20190916_neuroscience.pdf

       Ocrevus是首个开发上市的B细胞靶向多发性硬化症治疗方案。Ocrevus是首个获批原发进展型多发性硬化症的单克隆抗体，药物给原发进展型多发性硬化症患者带来的临床获益是突破性的。

       每年2次，依从性良好，首剂：300mg (D1)+300mg (D15)，维持治疗：600mg，每6个月1次。

       Ocrevus：2019 ECTRIMS发布6年数据，药物早使用获益清楚

       2019 ECTRIMS中公布的Ocrevus数据联合证明：1. Ocrevus能够给RRMS 和PPMS患者带来确证的、显著的临床收益，依从性佳；2. 长期(及早)使用该药物能够明显降低患者复发进展风险；3. 置换使用Ocrevus，缩短输注时间，药物同样能够给患者带来临床获益，并改善依从性。详见《2019 ECTRIMS：ofatumumab将成为多发性硬化症市场重磅炸 弹》

       Ofatumumab：已递交上市申请，具有与ocrelizumab不同的结合表位

       从分子基础看，Ofatumumab与ocrelizumab靶向于CD20不同的表位，但同属于type I类单克隆抗体[2]，至于type I和II类单克隆抗体的详细区别，可见[2]。

       Novartis，ocrelizumab是基于2H7的人源化单抗[2]

       https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/2019-09-novartis-ectrims-investor-call-presentation.pdf

       Ofatumumab：RRMS，数据同样wonderful，这是Ocrevus的一个强大竞品

       Full analysis set. Primary endpoint a Negative binomial regression model N, Total number of patients included in the analysis. ARR, annualised relapse rate; CI, confidence interval

       Novartis， https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/2019-09-novartis-ectrims-investor-call-presentation.pdf

       二． BTK抑制剂能否成为多发性硬化症新的标准疗法？仍待验证！

       正如上文，B细胞在多发性硬化症疾病进展中发挥重要作用，但是具体什么作用，仍不清晰，抗体水平虽然是定性指标，但是(Ocrevus治疗) B细胞清除后，鞘液内抗体水平并无显著变化，提示抗体与疾病进展关联是间接的[1]。但对于多发性硬化症患者而言，控制B细胞介导的炎症反应十分关键，BTK抑制剂理论可行。

       最近两款BTK抑制剂在多发性硬化症的进展值得关注，德国默克evobrutinib和赛诺菲的SAR442168，两款药物均在Proof of concept临床试验中公布积极数据。

       SAR442168 vs evobrutinib

       Sanofi， https://www.sanofi.com/-/media/Project/One-Sanofi-Web/Websites/Global/Sanofi-COM/Home/common/docs/investors/2019_Q4_v2FINAL.pdf?la=en&hash=610D47A3E9FEEF834BE5C4A6152CA5D8

       但是，BTK抑制剂能否成为多发性硬化症新的标准疗法？目前看，者仍需要关注更多数据细节，结果仍待在更广泛的患者中验证。

       1. Evobrutinib，2期临床数据已经发表新英格兰医学，但是主要终点选择(Gd-Enhancing T1 Lesions)和数据统计结果饱受质疑;

       2. SAR442168仍未公布2期详细数据；

       Evobrutinib- NCT02975349

       安全性：ALT/AST升高是Evobrutinib最常见的不良反应之一

       Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis[4]

       主要终点选择(Gd-Enhancing T1 Lesions)，显著性差异饱受质疑

       Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis[4]

       相比单克隆抗体类药物，控制B细胞介导的炎症反应，这是BTK抑制剂的基本出发点；同时BTK抑制剂有一定优势，如可口服，B细胞水平恢复更快等，但是具体3期临床数据如何，非常值得关注。

       三．多发性硬化症：自身免疫、炎性脱髓鞘性、中枢神经

       多发性硬化症的认识仍存在很多模糊不清的地方，多发性硬化 (multiple sclerosis，MS)是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑，病变具有空间多发和时间多发的特点。

       多发性硬化症：自身免疫、炎性脱髓鞘性、中枢神经

       Multiple sclerosis. Nat Rev Dis Primers 4, 44 (2018)

       多发性硬化症与免疫：疾病进展与免疫关系密切

       Immunopathology of multiple sclerosis [1][4]

       多发性硬化症：4种临床分型

       Novartis，https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/2019-09-novartis-ectrims-investor-call-presentation.pdf

       疾病可以分为复发缓解型（RRMS，85%）、原发进展型（PPMS 10%）和进展复发性（PRMS, 罕见型5%），其中，80% RRMS可进展为继发进展型多发性硬化症（SPMS）。

       流行病学：欧美高发，中国相对更为罕见0-5例/10万

       The MS International Federation's Atlas of MS, 2013

       四．多发性硬化症市场：CD20单抗Ocrevus的2020年销售额预计超越富马酸二甲酯

       Biogen的富马酸二甲酯2017年销售额首次登上多发性硬化症销售冠军，但是2020年预计便会易主，CD20单抗Ocrevus预计取代富马酸二甲酯成为新一代多发性硬化症最畅销药物。

       多发性硬化症市场销售额(亿美元)

       *尚未公布财务数据；Zinbryta退市

       1. 富马酸二甲酯，核心专利2028失效，富马酸二甲酯的市场天花板不远了，diroximel fumarate是富马酸单甲酯的前药，与富马酸二甲酯相比，疗效相当，同时具有更为良好的胃肠道安全性、耐受性；

       2. Ocrevus为代表的CD20单抗是一个新生力量，药物给患者带来良好的临床获益，安全性、耐受性良好，诺华ofatumumab的2020年获批将CD20单抗类添砖加瓦，药物将会成为多发性硬化症中市场价值最高的一个类别；

       3. S1P受体调节剂，-莫德类，芬戈莫德市场基本已达到峰值，百时美施贵宝正在处于上市审评阶段的ozanimod预计是best-in-class，临床数据可查看百时美施贵宝官方信息；

       4. 多发性硬化症在开发药物中，BTK抑制剂的临床疗法到底如何，值得关注；

       文中，提到的药物均是疾病修正疗法，必须承认的是，我们对多发性硬化症仍未完全阐释清楚，未来的治疗方案革新依旧建立在疾病基本理论的突破上面。

       [1] Multiple sclerosis. Nat Rev Dis Primers 4, 44 (2018). https://doi.org/10.1038/s41572-018-0046-z

       [2] Epitope interactions of monoclonal antibodies targeting CD20 and their relationship to functional properties

       [3] Dendrou, C. A., Fugger, L., & Friese, M. A. (2015). Immunopathology of multiple sclerosis. Nature Reviews Immunology, 15(9), 545-558. doi:10.1038/nri3871

       [4] Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis

       附表：多发性硬化症主要药物不良反应总结

       Multiple sclerosis. Nat Rev Dis Primers 4, 44 (2018).

       作者简介：1°C，医药行业从业人员，希望自己的专业文字会越来越有温度，医药知识能够服务更多人，打破信息知识的壁垒！

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