银河娱乐网站网址大全注册开户 来了！新冠肺炎诊疗指南药物——阿比多尔制备工艺概览

       2月19日，我国卫健委正式下发了第六版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行)》。在这一版诊疗方案中，磷酸氯喹、 阿比多尔（又称阿比朵尔）两款药物成功被列入抗病毒治疗药物中。特别是阿比多尔（图一），其做为一款广谱抗病毒 药物，在本次新冠肺炎中，临床开发较早，使用也相对较广。下面笔者着重谈一谈大家关心的阿比多尔的合成工艺。

       图一 阿比多尔结构

       图二所示是专利CN1687033报道的阿比多尔合成工艺。在该工艺中，研究人员使用对苯醌和3-氨基巴豆酸乙酯为原料，首先在酸性条件下通过Nenitzescu（南尼采斯库）吲哚合成法得到中间体3；然后与乙酸酐反应实现酚羟基的Ac保护；吲哚氮经甲基保护后得到中间体5；中间体5与溴素反应得到溴代的中间体6；中间体6与***在碱性条件下反应得到前体化合物7；化合物7与多聚甲醛和二甲胺盐酸盐经过氨甲基化反应再酸化即可得到目标产物。

       图二 阿比多尔制备工艺一

       以上工艺虽然可以得到目标产物阿比多尔，但其由于Nenitzescu（南尼采斯库）反应等步骤产率较低，导致总产率不高（22.9%），且工艺中使用到了一类溶剂四氯化碳，**较大，限制了其工业化生产。

       2005年，有研究人员报道了图三所示研究工艺，该工艺使用氯代乙酰乙酸乙酯和***为原料，在碱性条件下发生取代反应得到中间体10；然后与甲胺缩合得到中间体11；中间体11与苯醌发生Nenitzescu（南尼采斯库）反应得到中间体12；后续使用与工艺一一样的路线得到目标产物。该工艺也由于Nenitzescu反应的收率较低，使得总产率仅为11.2%。

       图三 阿比多尔制备工艺二

       专利US5198552报道了图四工艺路线，该工艺使用了吲哚衍生物13为初始原料，通过Ac保护、溴代、***取代、氨甲基化反应、酸化等步骤成功得到了目标产物。该工艺虽然路线较短，但由于初始原料13本身价格昂贵，难以实现大规模应用。

       图四 阿比多尔制备工艺三

       后又有专利（CN201110235221.3）报道了图五所示工艺路线，该工艺以3-碘-4-硝基苯酚为原料，通过羟基保护、与乙酰乙酸乙酯缩合、还原-缩合构建吲哚环、甲基化、溴代、***取代、氨甲基化、酸化等反应顺利得到了目标产物。但该路线依旧存在诸多问题，例如初始原料3-碘-4-硝基苯酚昂贵、反应路线长、收率低等。

       图五 阿比多尔制备工艺四

       为了解决以上工艺存在的问题，我国罗欣药业又开发了图六所示工艺路线。该工艺使用廉价的对硝基苯酚为原料，通过Ac保护、硝基还原、吲哚环构建、甲基化、溴代、***取代、脱保护、氨甲基化、酸化即得到目标产物。

       图六 阿比多尔制备工艺五（罗欣药业工艺）

       相比而言，罗欣药业的工艺反应条件温和、原料廉价易得、反应选择性高、收率高，更适合工业化规模生产。阿比多尔做为一款拥有二十余年使用历程的抗病毒 药物，其为人类抗病毒贡献了巨大的力量。制药工艺开发人员也一直在优化其合成工艺，也正是优秀工艺的不断出现，为阿比多尔的市场供应提供了强有力的保障。

       参考文献：

       1. 专利CN1687033、US5198552、CN201110235221.3、CN106083691；

       2. 盐酸阿比朵尔合成工艺优化研究，中国药物化学杂志，2018；

       3. 盐酸阿比朵尔的合成研究，药物化学，2005；

       4. Synthesis of Arbidol Hydrochloride，Chinese Journal of Pharmaceuticals，2017。

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