银河娱乐网页版老虎机 CSCO指南重磅发布，三大肿瘤免疫治疗进展一网打尽

       由中国临床肿瘤学会（CSCO）主办的"2020年中国临床肿瘤学年度进展研讨会"近日于线上顺利召开，会上专家学者们对2020CSCO消化道肿瘤指南更新做了总结，近几年颇受关注的免疫治疗在新版指南中地位突显，地位相较于旧版指南有所提升，今天笔者就食管癌、胃癌、肝细胞癌的免疫治疗指南更新要点做一汇总，供各位读者参考。

       晚期食管癌二线免疫治疗更新要点

       ► 卡瑞利珠单抗 I级推荐（鳞癌，1A类证据）

       从本版指南的具体更新来看，对于"PS=0-2"的患者，I级专家推荐方案新增卡瑞利珠单抗（鳞癌，1A类证据）。

       该推荐主要是基于随机、开放、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究ESCORT研究结果，作为在中国晚期食管鳞癌患者中开展的首项、最大样本的针对免疫检查点抑制剂的研究，ESCORT研究共纳入457例一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者（卡瑞利珠单抗组和化疗组分别为228例和220例），分别接受卡瑞利珠单抗单药治疗（200 mg，每2周给药一次）或研究者选择的化疗方案治疗：多西他赛（75 mg/m2，每3周给药一次）或伊立替康（180 mg/m2，每2周给药一次）。结果显示，与化疗相比，卡瑞利珠单抗可显著延长患者的中位生存期（mOS，8.3个月对6.2个月），降低死亡风险近30%，提高客观缓解率（ORR，20.2%对6.4%），延长应答持续时间（DoR，7.4个月对3.4个月），并且无论PD-L1表达状态，食管鳞癌患者相比化疗都可以从卡瑞利珠单抗治疗中获益。在安全性方面，卡瑞利珠单抗的耐受性良好，安全、可控。卡瑞利珠单抗组≥3级药物相关不良事件（TRAE）发生率仅为化疗组的1/2（19.3%对39.5%）。

       在研究方案上，ESCORT研究也充分考虑了中国食管鳞癌晚期一线治疗多采用紫杉醇治疗，二线化疗对照药物上选择多西他赛或伊立替康，更适合中国的临床实践。综合以上所述，新版指南发布会上专家们表示，ESCORT研究堪称中国食管鳞癌免疫治疗的里程碑研究。

       ► 帕博利珠单抗 I级推荐（鳞癌，PD-L1 CPS≥10，1A类证据）

       帕博利珠单抗（鳞癌，PD-L1 CPS ≥10，1A类证据）由旧版指南中的III级专家推荐"晋升"为I级专家推荐，证据级别也由2B调整为1A。KEYNOTE-181研究中证实，相较标准化疗，帕博利珠单抗可显著改善既往接受过一次系统性治疗的转移性食管癌PD-L1阳性（CPS≥10）患者的OS。然而，KEYNOTE-181的研究中同时入组了鳞癌和腺癌患者，并且仅在CPS≥10的食管鳞癌患者中获得了阳性结果。因此，FDA根据KEYNOTE-180及KEYNOTE-181审批的适应证也仅是针对接受过一线治疗后病情进展，且PD-L1阳性（联合阳性分数：CPS≥10）的复发性、局部晚期或转移性食管鳞癌患者。在线上发布会上，专家们指出，帕博利珠单抗在后期补充的中国扩展队列的研究中，入组的中国患者数量相对有限，仅在一定程度上体现了其在中国食管鳞癌患者中的疗效。

       ► 纳武利尤单抗 II级推荐（鳞癌，2A类证据）

       纳武利尤单抗由此前的III级专家推荐调整为II级专家推荐，证据级别由2B调整为2A。在ATTRACTION-3研究中，纳武利尤单抗对419例晚期食管鳞癌患者的治疗降低死亡风险23%，改善中位OS 2.5个月。新版指南发布会上，有专家表示，ATTRACTION-3入组的患者中并未包含中国患者，基于前文所述，中国与其他国家的食管癌患者存在诸多差异，因此，纳武利尤单抗能否让中国患者有同样的获益，还需要更多数据证实。

       胃癌三线免疫治疗更新要点

       ► 纳武利尤单抗单药，1A类证据，I级推荐（依据为ATTRACTION-2 III期研究）；

       ATTRACTION-2 III期研究结果：

       纳武利尤单抗组ORR为11.9%，中位应答时间1.6个月，疗效持久，中位持续缓解时间长达9.8个月；

       纳武利尤单抗2y-OS率显著高于安慰剂（10.6% vs. 3.2%，p＜0.0001），治疗缓解的胃癌患者生存更佳，中位OS长达26.6个月；

       纳武利尤单抗安全性和耐受性良好，治疗相关不良反应发生率低且轻微，3/4级发生率仅10%。

       ► 帕博利珠单抗单药适用于PD-L1 阳性联合分数（CPS）≥1的患者，IB类证据，II级推荐（依据为KEYNOTE 059研究）。

       KEYNOTE 059研究结果：

       1.帕博利珠单抗用于晚期胃癌/胃食管结合部腺癌（G/GEJ）治疗，ORR达11.6%，疾病控制率（DCR）27.0%，中位PFS 2.0个月，中位OS 5.6个月，12个月OS率为23.4%。

       基于以上结果，2017年9月美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗用于治疗PD-L1表达阳性且既往治疗后进展的晚期或转移性胃癌或GEJ胃癌。

       胆道肿瘤

       ► 一线治疗更新要点：

       I级专家推荐（1A 类证据）：

       （1）多纳非尼

       （2）贝伐单抗（A）联合阿替利珠单抗（T）

       1. 多纳非尼：mOS达12.1个月

       本次多纳非尼的入选是基于ZGDH3 研究，该研究是多纳非尼与索拉非尼的头对头比较，相对于索拉非尼，多纳非尼更高效低毒，主要研究终点中位OS数据明显优于索拉非尼（12.1 vs 10.3个月）。

       2. "A+T"首次破冰十年来肝癌一线格局，成功延长OS及PFS

       阿替利珠单抗是PD-L1单抗，贝伐珠单抗则是抗血管生成药物。两者联合使用的"A+T"方案在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO ASIA）上公布了IMbrave 150研究结果，成为10年前继索拉非尼在HCC一线取得成功后的首次突破。

       该III期研究纳入了未经治的晚期HCC患者，随机分为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组或索拉非尼组。主要研究终点包括OS及PFS。结果显示，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗组的中位OS较索拉非尼组显著延长，为未达到vs 13.2个月（P=0.0006），降低了42%的死亡风险（HR 0.58）。

       另一主要研究终点PFS方面，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗组为6.8个月，而索拉非尼组为4.3个月（P<0.0001，HR=0.59）。

       ► III级专家推荐（2B类证据）：

       （1）仑伐替尼联合帕博利珠单抗/纳武利尤单抗

       （2）化疗联合卡瑞利珠单抗

       （3）阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗

       ► 二线治疗更新要点：

       I级专家推荐：

       （1）卡瑞利珠单抗，2A类证据

       （2）阿帕替尼，1A类证据

       III级专家推荐（1A 类证据）：

       （1）纳武利尤单抗联合依匹单抗，2A类证据

       1. 仑伐替尼联合PD-1单抗疗效初显

       仑伐替尼联合帕博利珠单抗已获FDA批准的突破性疗法认定，该联合方案的Ⅰb 期研究（KEYNOTE-524）在2020ASCO会议上更新了最新数据，中位OS达22.0个月(95% CI ,20.4~NE)， 中位PFS达9.3个月(95% CI, 7.1~9.7)，ORR达46% (95% CI ,36~56.3) ，CR达11%。

       2020年ASCO-GI会议报告仑伐替尼联合纳武利尤单抗一线治疗不可切除的HCC患者的Ⅰb期研究（Study-117研究），研究者依据 mRECIST 标准评估，总的ORR为76.7%，DCR为96.7%，临床获益率（CR+PR+SD 持续时间超过23周，CBR）为 83.3%。

       2. 卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗，初步数据令人满意

       一项卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX方案化疗一线治疗晚期HCC（肝细胞癌）或胆道肿瘤（BTC）患者全国多中心Ⅱ期研究中，在HCC队列共有34例可评估的患者。结果显示，经确认的ORR为26.5%，中位PFS为5.5个月，中位OS尚未达到，目前仅有3例（33.3%）患者出现了疾病进展。

       3. 阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗，ORR高达50%

       2018年10月发表于临床肿瘤学杂志中的一项I b期研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌治疗的客观缓解率（ORR）高达50%，中位无疾病进展生存期（mPFS）达到7.2个月，6周的疾病控制率达到93.8%，疗效显著。

       我们可以看到消化道肿瘤更新了众多新方案，且这些新方案的研究结果大部分都是优于传统治疗方案。随着近几年全球新药的火热研发，肿瘤领域可说是迎来不少突破。除了免疫单药治疗之外，国产新药及免疫+靶向联合方案也取得了亮眼的成绩。除此之外，全球仍有多项研究正在开展，包括免疫单药、免疫+靶向、免疫+局部治疗、免疫+免疫等，值得期待。希望这些研究能早日得出阳性结果，并获批于临床，让更多患者能从中获益。

       参考文献：

       1.HUANG J, XU JM, CHEN Y, et al. Phase 3 study of camrelizumab vs chemotherapy for locally advanced/metastatic esophageal cancer: The ESCORT Study. 2019 OESO.

       2.DOI T, PIHA-PAUL SA, JALAL SI, et al. Safety and Antitumor Activity of the AntiProgrammed Death-1 Antibody Pembrolizumab in Patients With Advanced Esophageal Carcinoma.J Clin Oncol, 2018, 36(1): 61-67.

       3.KUDO T, HAMAMOTO Y, KATO K, et al. Nivolumab treatment for oesophageal squamouscell carcinoma: an open-label, multicenter, phase 2 trial.Lancet Oncol, 2017, 18(5): 631-639.

       4.秦叔逵，樊 嘉，等，中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南.2020。