近日，我国贝达药业与控股子公司美国Xcovery联合开发新型口服的二代强效的、高选择性ALK-TKI--恩沙替尼（ensartinib，商品名:贝美纳®）成功获得我国药品监督管理局（NMPA）上市批准，用于接受过克唑替尼（crizotinib）治疗或对克唑替尼（Crizotinib）不耐受的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。这也是我国首个拥有自主知识产权的上市ALK抑制剂。

       图一 恩沙替尼（Ensartinib）结构式

       肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，占全世界肿瘤新发病例的11.6%和肿瘤相关死亡病例的18.4%。根据我国癌症中心报告，2015年我国新发肺癌病例高达78.7万人，死亡病例高达63.1万，对我国人民健康造成了极大的威胁。肺癌中，85%为非小细胞肺癌（NSCLC），而目前非小细胞肺癌（NSCLC）的5年生存率仅为10%-15%，治疗质量显然还有待进一步提高。

       ALK做为跨膜受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族。约3%-7%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在ALK基因融合。当下，ALK抑制剂成为了继表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）之后非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的一个重点领域。

       恩沙替尼（Ensartinib）是一款新型ALK抑制剂，在分子水平，恩沙替尼（Ensartinib）对ALK酪氨酸激酶的半数抑制浓度（IC50）为0.16 nmol/L；此外，恩沙替尼（Ensartinib）对所有评估的ALK突变型均有明显的抑制作用，IC50均低于4 nmol/L。在细胞水平，恩沙替尼（Ensartinib）可有效抑制ALK磷酸化，并可对下游靶点细胞外调节蛋白激酶（ERK）和蛋白激酶B（PKB）产生一定的抑制，在携带不同ALK融合蛋白的肿瘤细胞，包括H3122肺癌细胞株、H2228肺癌细胞株、SU-DHL-1淋巴瘤细胞株以及SY5Y神经母细胞瘤细胞株中，恩沙替尼（Ensartinib）均具有优秀的抗增殖活性，抑制作用是克唑替尼（Crizotinib）的10倍以上。

       图二 恩沙替尼（Ensartinib）专利合成工艺（WO2012048259A2）

       目前，恩沙替尼（Ensartinib）公布的合成路线仅有专利工艺（WO2012048259A2）。如图二所示，药物开发人员使用手性醇1和哒嗪2做为初始原料，在NaH作用下发生亲核取代反应得到中间体3；中间体3的氨基经Boc保护后得到中间体4；然后再Pd催化剂催化下与甲醛和乙醇缩合得到中间体5；中间体5再LiOH作用下发生酯水解反应，酸化后得到羧酸化合物6；化合物6在缩合剂作用下与化合物7发生酰胺缩合得到前体化合物8；最后，在TFA酸性作用下脱去Boc保护基，即可得到目标产物恩沙替尼（Ensartinib）。改专利工艺，除了第一步产率较低外，其他步骤都保持了较高的收率。

       随着技术的发展，特别是分子水平诊断技术的完善与普及，基于耐药机制的精准治疗或个性化用药越来越受医生和患者青睐。新型广谱ALK-TKI的研发、上市，为医生在精准治疗上提供了更多的选择。恩沙替尼（Ensartinib）作为我国首个自主研发、具有自主知识产权、全新分子实体的ALK抑制剂，临床疗效评价、临床安全性评价和获益风险评估数据显示具有较好的疗效和安全性，特别地，恩沙替尼（Ensartinib）对克唑替尼（Crizotinib）等其他ALK-TKI的耐药患者显示了较好的疗效，为非小细胞肺癌的治疗带来了新的希望。

       参考资料：

       1. Pharmacology and Clinical Evaluation of Ensartinib Hydrochloride Capsule，2020；

       2. 世界专利：WO2012048259A2；

       3. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries，2018.       

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。