6月16日，我国在研创新药注射用赛伐珠单抗（注射用BD0801）III期临床试验完成首例受试者入组。

       该研究为随机、双盲、全国多中心III期研究，由中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授牵头，旨在评价注射用BD0801联合化疗（紫杉醇、多柔比星脂质体或拓扑替康）对比安慰剂联合化疗在含铂化疗方案治疗失败的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者中的有效性和安全性、生活质量评分、药代动力学及免疫原性。

       BD0801是一款注射用人源化抗血管内皮细胞生长因子（VEGF）单克隆抗体，与贝伐珠单抗的靶点一致。它可以选择性地与VEGF相结合，阻断VEGF与受体KDR和Flt-1的结合从而抑制其生物活性，进一步特异性阻止肿瘤新生血管的生成，从而抑制肿瘤的生长和转移【1】。目前在国内完成了III期试验首例患者给药。

       卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，因起病隐匿，约70%的患者临床确诊时已是晚期。晚期卵巢癌患者首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。即使经过手术联合化疗的初始治疗，但仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率不足50%【2】。

       根据末次化疗至复发的时间间隔，将复发患者分为两类：铂敏感复发和铂耐药复发。铂耐药卵巢癌预后较差，其中以初治含铂治疗过程中进展的受试者预后最差(铂难治)，寻找可以有效改善铂耐药卵巢癌患者预后的治疗方法成为亟待解决的问题。抑制血管生成可明显遏制肿瘤细胞的生成、扩散和转移，因此卵巢癌的抗血管生成治疗是近年来的热点话题。

       抗血管生成药物作用机理

       肿瘤组织需依赖新生血管提供的氧气和营养物质来满足肿瘤细胞不断扩增的需要。抗血管生成药物是临床上历来已久的一类靶向药物，其通过阻止VEGF（人源化抗血管内皮细胞生长因子）和VEGFR（人源化抗血管内皮细胞生长因子受体）结合，抑制肿瘤血管的异常形成，阻断肿瘤赖以生存的血液营养，从而达到抑制肿瘤生长的效果；并将肿瘤癌巢杂乱的血管正常化，重塑肿瘤正常微环境，继而恢复免疫状态。

       卵巢癌抗血管生成药物一览

       贝伐珠单抗

       贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，可通过抑制VEGF活性及抗血管生成，达到抑制肿瘤生长的目的。

       作为首 个获得FDA批准上市的抗肿瘤血管生成药物，其用于晚期及复发性卵巢癌治疗的有效性已被多项临床试验结果证实。2014年，FDA批准贝伐珠单抗联合化疗治疗复发性、铂类耐药的卵巢癌患者，这也是第 一个获FDA认证用于治疗卵巢癌的靶向药物，可显著延长初治卵巢癌患者的无进展生存期 。

       另外，贝伐珠单抗自2004年上市以来，临床应用已有十多年历史，覆盖了多种适应证，至今已惠及全球超过30万患者，临床试验数据和上市后临床应用的经验充分验证了其显著的有效性和良好的安全性。

       阿帕替尼

       阿帕替尼是一种VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，临床研究已证明阿帕替尼单药在复发性卵巢癌以及联合依托泊苷在铂耐药卵巢癌患者中的获益。

       阿帕替尼单药治疗复发性上皮性卵巢癌的II期研究【3】

       该研究为多中心、开放、单臂研究。研究共纳入29例复发性、标准化疗失败的上皮性卵巢癌患者，患者接受阿帕替尼 500mg/天，口服治疗，中位治疗时间为36.8周(范围13-64.8周)，中位随访时间为12个月。

       研究显示，最终28例患者至少完成了1次疗效评估，ORR为41.4%（95% CI，23.3%-59.4%）。DCR为68.9%（95% CI，52.1%-85.8%）。中位PFS为5.1个月（95% CI，3.8-6.5个月）。中位OS为14.5个月（95% CI，12.4-16.4个月）。

       最常见的治疗相关AEs为手足综合征、高血压等。该研究证明阿帕替尼 500mg/天次治疗铂耐药、复发性卵巢癌患者具有临床获益且安全性可控。

       阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂耐药/难治性卵巢癌的II期研究【4】

       该研究治疗方案在依托泊苷化疗的基础上添加阿帕替尼，研究共纳入35例铂耐药/难治性卵巢癌患者，患者均接受阿帕替尼 500mg/天口服、依托泊苷 50mg/天口服。

       至2017年12月31日数据截止，20例患者停止治疗，15例患者仍在接受治疗。19例(54%；95% CI，36.6–71.2)患者达到客观缓解，13例(37%)疾病进展或死亡，其中1例(8%)在疾病进展前停止治疗。18例患者无疾病进展，中位无进展生存期为8.1个月。最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少、疲劳、贫血等。

       该研究证明阿帕替尼联合依托泊苷在铂耐药/难治性卵巢癌中疗效良好，且**可耐受，结果发表于国际医学界顶级肿瘤学杂志《Lancet Oncology》，具有里程碑式意义。

       帕唑帕尼

       帕唑帕尼是一种口服多重激酶抑制剂，它可以抑制VEGFR-1，2，3，血小板衍生生长因子受体（PDGFR）-α，β和干细胞因子。在一项评估帕唑帕尼维持疗法治疗卵巢癌疗效的研究中【5】，共纳入940例患者，患者按1:1随机分配每天接受帕唑帕尼800mg或安慰剂，共24个月。

       结果显示，与安慰剂组相比，帕唑帕尼维持组的PFS显著延长（中位PFS分别为：17.9个月 vs.12.3个月，[HR], 0.77；95% CI，0.64-0.91）。帕唑帕尼组的3/4级不良反应发生率较高，包括高血压，嗜中性粒细胞减少症，肝相关**等。帕唑帕尼组（33.3%）因不良反应而终止治疗的患者比例高于安慰剂组（5.6%）。

       以上结果表明，对于一线化疗无进展的晚期卵巢癌患者，帕唑帕尼维持疗法能够改善患者的中位无进展生存期5.6个月（HR，0.77）。由于总生存期数据未显示获益，FDA并未批准帕唑帕尼用于卵巢癌的治疗，不过对于卵巢癌，帕唑帕尼仍然是一种潜在的选择。

       尼达尼布

       尼达尼布是一种口服的抗血管生成靶向药物。与其他抗血管生成靶向药物不同，尼达尼布是一个三联血管激酶抑制剂，可同时阻断VEGFR、PDGFR以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的信号转导通路。

       一项临床研究显示，在43例铂敏感复发卵巢癌患者中，服用尼达尼布作为维持治疗组中有16%的患者PFS达到36周，而安慰剂组仅为5%。

       另有研究显示针对晚期卵巢癌患者，尼达尼布与紫杉醇/卡铂联用并作为维持治疗，结果显示尼达尼布组中位PFS高于安慰剂组（17.2个月vs.16.6个月）。

       曲班那尼

       曲班那尼是一种血管生成素抗体肽段，在三项TRINOVA研究中探讨了曲班那尼的作用，TRINOVA-1【6】试验针对复发性上皮性卵巢癌患者应用曲班那尼加紫杉醇或紫杉醇单药治疗进行了对比。

       试验中纳入无铂间隔小于12个月的919例患者，其中铂耐药人数均达一半以上，结果显示曲班那尼组中位PFS较安慰剂组改善（7.2个月 vs 5.4个月，95％CI 4.3-5.5），两者 PFS差异有1.8个月，差异有统计学意义。然而在TRINOVA-2【7】试验和TRINOVA-3【8】Ⅲ期试验中，曲班那尼加上标准的紫杉醇和卡铂未显示出明显的生存获益。

       综上，曲班那尼的III期临床试验结果不尽如意，但针对铂耐药复发性卵巢癌有一定的疗效，其主要不良反应包括局部水肿、胸腔积液、周围神经病变等。

       卵巢癌为常见的妇科肿瘤之一，其发生、发展及肿瘤细胞的浸润转移与新生血管密集相关，新血管的生成是卵巢癌进展及发生耐药的重要因素，同时也影响肿瘤的治疗和预后，因此通过抗血管生成药物抑制肿瘤新生血管形成为复发铂耐药性卵巢癌的治疗带来了曙光。

       但是目前仍缺乏可靠的分子靶标来分流和筛选能从抗血管生成药物使用中受益的患者人群。另外如何提高有效率、减缓副作用、延长耐药时间等问题还需要进一步优化，抗血管生成治疗在卵巢癌领域还有很长的路要走。

       参考资料：

       1. Luigi Rossi， et al. Bevacizumab in ovarian cancer: A critical review of phase III studies Oncotarget， 2017， Vol. 8， (No. 7)， pp: 12389-12405.

       2. Wanqing Chen， et al. Cancer Statistics in China， 2015. CA CANCER J CLIN 2016;66:115–132.

       3. Miao M, et al. Gynecol Oncol. 2018;148(2):286-290.

       4. Lan CY, et al. Lancet Oncol. 2018;19(9):1239-1246.

       5. J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3374-82. doi: 10.1200/JCO.2014.55.7348.

       6. Bradley J M. Anti-angiopoietin therapy with trebananib for recurrent ovarian cancer (TRINOVA-1): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial.

       7. Christian M., Ignace V., Giovanni S. et al. ENGOT-ov-6/TRINOVA-2: Randomised, double-blind, phase 3 study of pegylated liposomal doxorubicin plus trebananib or placebo in women with recurrent partially platinum-sensitive or resistant ovarian cancer.

       8. Vergote I., Scambia G., O'Malley D. M. et al. Trebananib or placebo plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced ovarian cancer (TRINOVA-3/ENGOT-ov2/GOG-3001): a randomised, double-blind, phase 3 trial.