银河娱乐网页版网页版 Gas6/Axl通路新药研发为何没有呈现群雄逐鹿之局面？

       7月6日，思路迪医药（3D Medicines）宣布，旗下思路迪药业的3D229注射液已获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准，加入全球国际多中心III期临床试验。

       2020年思路迪医药宣布与美国Aravive公司达成合作，获得后者在研新药3D229在大中华区肿瘤领域的临床开发及商业化独家授权。此项合作签约款、以及开发和商业里程碑付款高达2.19亿美元。

       3D229作为一款特异性、高亲和力Fc融合蛋白，是一种新型GAS6/AXL信号通路抑制剂，这一通路被认为是癌症治疗研究具有潜力的新靶点之一。

       GAS6/TAM通路简介

       生长停滞特异性蛋白6（Growth arrest-specific protein 6，Gas6）是维生素K依赖性蛋白，最早于1988年在小鼠胚胎纤维母细胞中发现，其生物学功能是通过与TAM（一种受体酪氨酸激酶亚家族）受体相互作用来介导的。TAM受体包括三个成员： Tyro3、Axl和Mer，其中Axl与Gas6亲和力最高。

Gas6和Axl分子结构（图片来源：参考资料1）

       Gas6结合Axl后，引发Axl二聚化，Axl胞内发生自身磷酸化，继而激活下游信号通路。激活蛋白激酶B依赖的途径，使细胞存活。它还招募生长因子受体结合蛋白2（Grb2），通过丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）信号传导促进细胞增殖、迁移，侵袭、血管生成和免疫逃逸等。同时其在多种恶性肿瘤中，如急性髓细胞白血病（AML）、肾癌、胰 腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌以及前列腺癌等，都呈现活化及高表达状态。因此，Gas6/Axl成为癌症治疗的新靶点，受到广泛关注。

Gas6/Axl在不同细胞类型中的表达/作用机制（图片来源：参考资料1）

       目前，3D229已在临床前研究中被证实，可通过结合GAS6来中和其活性，从而对Gas6/Axl通路进行选择性抑制。在临床试验中，3D229也展示出良好的安全性和抗肿瘤疗效。

       此前I/IIa期临床试验在53例铂耐药卵巢癌（PROC）患者中考察了3D229与紫杉醇（PAC）或者脂质体阿霉素（PLD）联用的安全性和有效性，

       3D229+PAC组（n=23）和3D229+PLD组（n=30）中，至少发生1件不良事件（TEAE）的患者比例分别是78.3%和63.3%，≥3级TEAE发生率分别是17.4%和6.7%，严重TEAE发生率分别是4.3%和3.3%，没有因TEAE停药或死亡的事件发生，没有剂量限制性**发生。最常见的治疗期间不良事件（TEAE）是乏力、输注反应、贫血和恶心。

       有效性方面，53例PROC患者接受了3种不同剂量3D229的治疗，（10mg/kg队列40例，15mg/kg队列6例和20mg/kg队列7例），总体客观缓解率（ORR）为21.6%。研究发现3D229的最低有效血药浓度（MEC）为13.8mg/kg，在MEC以上剂量组中观察到，15mg/kg队列中可以评估的5例患者均从临床试验中获益，其中1例完全缓解（CR），2例部分缓解（PR），剩余2例病情稳定（SD）；20 mg/kg队列中可评估的7名患者，有1例PR，1例SD和5例疾病进展（PD），MEC以上剂量组的总体无进展生存期为7.5 个月。

       考虑到3D229良好的安全性以及早期数据显示出的较高的抗肿瘤活性，FDA授予了该药在铂类耐受的复发上皮卵巢癌的快速通道地位。同时，该药在透明细胞肾细胞癌中的临床试验正在进行评估。

       本次在中国获批的是一项随机、双盲、对照、适应性III期临床研究，旨在评估3D229联合紫杉醇治疗PROC的有效性与安全性，该研究将作为3D229国际多中心III期临床试验的一部分。

       除了3D229，另两款在研Gas6/Axl抑制剂Bemcentinib和SLC-391也带来了好消息。

       BerGenBio——Bemcentinib

       Bemcentinib（BGB324或R428）是BerGenBio公司开发的一款特异性较高的Axl小分子激酶抑制剂，在较低浓度下即可抑制Axl磷酸化。在2021世界肺癌大会（2021 WCLC）上公布了在晚期免疫治疗耐药非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效。

       研究共设有三个组，A组纳入含铂化疗进展后的晚期NSCLC患者，B组纳入免疫单药治疗耐药后的晚期NSCLC患者，C组纳入免疫联合含铂化疗耐药后的晚期NSCLC患者。研究人员在会上公布了A、B两组的研究数据。

       结果显示，无论是晚期含铂化疗耐药NSCLC患者还是免疫单药治疗进展NSCLC患者，Bemcentinib联合免疫治疗均能显著改善患者生存，延长总生存以及无进展生存期。而且，Axl阳性患者从联合治疗中获益更多。

       新格诺康——SLC-391

       SLC-391是由新格诺康生命科学公司研发的一款高效、选择性的Axl抑制剂，体外试验表明，SLC-391能阻止细胞分裂，抑制肿瘤生长，导致癌细胞死亡。

       SKYLITE试验是一项SLC-391联合pembrolizumab用于非小细胞肺癌患者的多中心、单臂、开放标签的II期临床研究。受试者将每天接受SLC-391口服剂量，周期21天，与pembrolizumab联合使用。SKYLITE试验将评估联合治疗的安全性和有效性，研究正在进行中。 

       两款ADC折戟

       目前Axl抑制剂的开发都集中在高选择性，Genmab公司的Enapotamab和ADC Therapeutics 公司的ADCT-601这两款ADC由于**过大，已于2020年末宣布临床试验中止。

       配体捕获成高技术壁垒

       以上就是Axl抑制剂目前的研发状态，可见Gas6/Axl通路研发在今天并未呈现群雄逐鹿的格局。其实数年前，Axl靶点在肿瘤界的热度很高，先后有多家公司曾在产品线中纳入过Axl项目，然而很多项目的后续进展并没有如期公布。为何会出现这种结果？

       前面已经介绍过，Axl是TAM受体酪氨酸激酶家族的成员，研究发现由于该受体激酶家族三个成员（Tyro3/Axl/Mer）的细胞内结构域非常相似，开发特异性强且选择性强的小分子抑制剂具有一定难度。

       研究人员发现，Axl受体基本只拥有唯一的配体Gas6，Gas6也基本只结合Axl，而且是很紧密的结合。那么如果能发现中和Gas6的合适蛋白结构，从而阻断其与Axl的结合，就成为了可行方案，且可能比Axl的小分子抑制剂或常规抗体更具独特优势。这是配体捕获技术的关键点。

       3D229的设计可以实现比GAS6与Axl的自然亲和力高100倍以上，甚至在体外试验中可以使结合到Axl上的Gas6脱落下来，转而结合3D229，从而尽可能降低脱靶效应。

       尽管配体捕获技术和Fc融合蛋白技术，都是早已经过验证的手段，但将其应用于Axl靶点并成功推进到IND阶段，还是需要扎实的临床前研究基础。较高的技术壁垒造成了今天Axl抑制剂研发困难的局面。

       Gas6/Axl信号通路作为促进肿瘤生长、转移及免疫逃逸与药物耐受的关键通路。在多种肿瘤中均有高表达或活化。另有临床前研究表明，Gas6/Axl通路抑制或者联合其他现有的肿瘤治疗方法，包括传统化疗、放疗和靶向治疗等，都显示出了较好的抗肿瘤作用，因此该通路作为癌症治疗的新靶点引起了广泛关注，前景值得期待，Axl靶点所暗含的挑战同时也充满了机遇。

       参考资料：

       1.Therapeutic aspects of the Axl/Gas6 molecular system. Drug Discov Today.

       2.Katherine CF, Michael AB, Rober LC, et al. Phase 1B Study of GAS6/AXL Inhibitor (AVB-500) in Recurrent, Platinum-resistant Ovarian Carcinoma. 2021 SGO, abs 11313.

       3.2021 WCLC OA01.07.