蒽醌类衍生物具有广泛的生物活性,包括抗菌、抗炎、保肝、抗氧化、抗肿瘤等,因而该类化合物在药物上具有非常广泛的应用。在抗肿瘤方面,像米托蒽醌(Mitoxantrone)、表阿霉素(Epirubicin)、柔红霉素(daunorubicin)等蒽醌类药物分子目前均已上市,但在副作用方面有待改进,且这些药物均无
图一 C10及其细胞**测试
如图一所示,研究人员首先测试了C10对结肠癌细胞HCT116和HT29的抗增值活性,结果证实C10对这另种结肠癌细胞均有很好的抗增值作用。而且,研究人员测试了C10对人正常结直肠粘膜贴壁细胞的作用,发现,在0-100 ug/mL的浓度下,C10均未表现出明显的抑制作用。由此可见,C10具有选择性杀伤结肠癌肿瘤细胞的作用。
图二 细胞形态变化实验
研究人员使用不同浓度的C10作用HCT116和HT29两种结肠癌细胞,通过细胞形态观察发现,这两种细胞的数量随着C10浓度的增加而减少,细胞总体趋势为变小变圆。
图三 细胞核染色
进一步的细胞核染色(图三)显示,随着C10浓度的增加,HCT116和HT29两种结肠癌细胞的细胞核变小且变得不均匀。
图四 C10对结肠癌细胞周期阻滞实验
C10对结肠癌细胞周期阻滞实验如图四所示,C10主要将HCT116和HT29两种结肠癌细胞的细胞周期阻滞在G2/M期(图四A、B)。Western blot实验证实,C10的周期阻滞机制主要是下调周期蛋白Cyclin B和CDK1。
图五 C10与JAK2分子对接研究
Jak2/Stat3通路是一条重要的抗癌靶向通路,研究人员通过分子对接研究发现,C10与Jak2具有较高的亲和力(图五)。
图六 Jak2/Stat3激活水平研究
因此,研究人员针对C10抗Jak2/Stat3通路机制进行了试验研究(图六)。结果显示,C10可以有效降低Jak2和Stat3蛋白磷酸化的表达(图六A、B、C、D),即阻止这两种蛋白的激活。
图七 免疫荧光及Elisa实验
免疫荧光实验显示p-stat3的免疫荧光随着C10浓度的升高而减弱,进一步证明了C10抑制Stat3激活的作用。同时,Elisa实验进一步证实了C10抑制Jak2磷酸化的作用,且呈计量依赖性。
图八 药物联用实验(C10与Tofacitinib)
同时,研究人员还通过实验证实C10与经典Jak抑制剂Tofacitinib具有协同抗增值作用,且在机制上表现为协同抑制Jak磷酸化。(图八)
图九 C10对IL-6促进的Jak2、Stat3磷酸化抑制作用
研究还证明,C10不但可以直接降低Jak、Stat3磷酸化,还可以降低IL-6促进的Jak2、Stat3磷酸化,显示C10的作用通路为IL-6/Jak2/Stat3。
图十 C10抗结肠癌机理
于此同时,研究还发现C10可有效抑制PI3K/Akt/mTOR通路,并激活PIAS-3靶点,从而达到抑制Stat3磷酸化激活的效果(图10)。总而言之,C10显示了良好的抗结肠癌作用,其作用机制为靶向STAT3相关通路。基于已有的研究数据,C10具有很大的药用价值,进一步开发的意义巨大,希望其早日进入临床,造福广大结肠癌患者。
参考文献:
1.Novel anthraquinone compound inhibits cancer cell proliferation via the reactive oxygen species/JNK pathway,2020;
2.Anthraquinone derivative C10 inhibits proliferation and cell cycle progression in colon cancer cells via the Jak2/Stat3 signaling pathway, 2021.
合作咨询
肖女士 021-33392297 Kelly.Xiao@imsinoexpo.com