摘要：QBD即质量源于设计的理念提出已经多年，但在实际工作中，往往还存在着把质量问题归咎于分析检测的情况。随着轰轰烈烈的一致性评价开展，制剂人员更应该坚持QBD的理念。他山之石，可以攻玉，本文以苯磺酸氨氯地平片(络活喜)、阿托伐他汀钙氨氯地平复方片(多达一)、奥美沙坦酯氨氯地平片(思卫卡)为例，对比了苯磺酸氨氯地平单方片和复方片的处方和工艺，发现无论是单方片还是复方片，为提高苯环酸氨氯地平的稳定性，对氨氯地平的处理均采用了相似了处理工艺，体现了QBD的理念。

       关键词：QBD；药品研发；氨氯地平；络活喜；多达一；思卫卡；湿法制粒；粉末直接压片

       苯磺酸氨氯地平为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，BCS分类为Ⅰ类，属于高溶解性高渗透性的药物，目前市售的产品不仅仅有苯磺酸 氨氯地平 的单方片剂，如络活喜。也有包含苯磺酸氨氯地平的复方制剂，如多大一、思卫卡。通过对络活喜、多大一、思卫卡三个产品的对比，找到不同的产品中原研厂家对苯磺酸氨氯地平部分处理的共同之处，发现无论是单方片还是复方片，苯磺酸氨氯地平部分均没有进行湿法制粒。结合苯磺酸氨氯地平原料药的理化性质，三个产品均在制备工艺上避免氨氯地平接触湿热的环境，从而保证了产品的质量。通过研究，苯磺酸氨氯地平无论是单方片还是在其他复方片中，都采用了相似的处理方法避免了接触高湿高热的环境，提高原料药的稳定性，在产品的处方工艺设计上就对成品的质量进行了把控，这也正体现了QBD的理念。

1、苯磺酸氨氯地平原料理化性质

       通过查询FDA公布的络活喜说明书，将氨氯地平的原料理化性质总结如下。

       从原料的化学结构式可以看出，苯磺酸氨氯地平存在2个只酯键，有水解的风险。BCS分类是I类，因此溶解性和渗透性高，影响其体内吸收的关键于原料在制剂中崩解出来的快慢相关。氨氯地平粒度研究表明：不同粒径的原料对片剂制备工艺无影响，对累积溶出度也无影响[1]。

 2、苯磺酸氨氯地平单方片和复方片的处方组成

       通过在FDA上查询，将三个品种的处方信息汇总如下。络活喜处方组成中没有使用粘合剂，思卫卡处方中，同样没有使用粘合剂，而多达一的处方使用了羟丙纤维素作为粘合剂，但这是为了对阿托伐他汀钙进行制粒，待阿托伐他汀钙颗粒干燥后，再与苯磺酸氨氯地平及外加辅料相混合。

       可以得出结论：络活喜、多达一、思卫卡三个品种的处方组成不同，但是对苯磺酸氨氯地平均没有进行湿法制粒的操作。

       注*来源于FDA公布的NORVASC®药品说明书；

       **来源于FDA公布的CADUET®药品说明书；

       *** 来源于FDA公布的SEVIKAR®药品说明书。

    3、苯磺酸氨氯地平单方片和复方片的制备工艺

       络活喜处方组成中没有使用粘合剂，因此其制备工艺最可能为粉末直接压片或者干法制粒。如果苯磺酸氨氯地平使用湿法制粒，不仅制备工艺繁琐，而且生产的苯磺酸氨氯地平片吸潮严重，质量不易控制[2]。在思卫卡处方中，因奥美沙坦酯也容易水解，结合日本一三共公司公布的专利文献，其制备工艺为粉末直接压片。而多达一的处方中，根据辉瑞公司公布的专利文献，其制备工艺为阿托伐他汀钙颗粒先制粒，再将苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙干颗粒进行混合后压片。因次，无论是单方片还是复方片，都没有对苯磺酸氨氯地平进行湿法制粒的处理，避免苯磺酸氨氯地平的水解。

       注*来源于专利文献：CN101185646A，辉瑞制药；

       ** 来源于专利文献：JP 2011-500505 A 2011.1.6，一三共制药。

       4、总结

       从苯磺酸氨氯地平的原料药理化性质可知原料易水解，因此在制剂的制备过程中应避免原料接触高温高湿的环境。从络活喜、多达一、思卫卡三个品种的处方中对比发现，苯磺酸氨氯地平并没有使用粘合剂进行制粒。而制备工艺也表明均是将苯磺酸氨氯地平加入到辅料或者含其他复方制剂的干燥颗粒中，避免接触高温高湿的环境。结合原料的理化性质，采用合适的工艺，才可以保证产品质量。因此在药品研发过程中，应该对原料药的理化性质进行充分的研究，找到其可能影响最终产品关键质量属性。同时在后续的制剂研究中也要对可能影响原料理化性质的工艺步骤进行治疗把控，比如制粒、干燥、压片过程中有关物质、晶型的变化情况。

       QBD理念为产品的质量提供了强有力的保障，在国际上已获得了充分的认可，在我国的制药行业中，应注重QBD理念的研究与应用，对提高我国药品质量，提高医药行业的国际竞争力具有十分深远的意义。

     参考文献

       [1]曹林,解爱莉.不同粒径苯磺酸氨氯地平原料对制剂工艺的影响[J].黑龙江科技信息,2014(02):2.

       [2]刘祖雄,杨延东,刘辉,陶志强,李银科,杨小松.粉末直接压片制备苯磺酸氨氯地平片[J].华南国防医学杂志,2015,29(11):862-865.

       [3]美国食品药品监督管理局NORVASC®药品说明书.

       [4]美国食品药品监督管理局CADUET®药品说明书.

       [5]美国食品药品监督管理局SEVIKAR®药品说明书.

       [6]氨氯地平和阿托伐他汀钙的药物组合物,专利号CN101185646A.

       [7]オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピンいの固形製剤,专利号JP 2011-500505 A 2011.1.6.

       作者简介：李成刚，南京中医药大学研二药学研究生，读研前有4年药品研发经验，负责过一致性评价中阿托伐他汀钙氨氯地平片、奥美沙坦酯氨氯地平片、盐酸氯丙嗪片、诺氟沙星片的制剂研发工作，取得执业药师资格，授权专利5件，读研期间获得了国奖奖学金。