药物需要一定的亲水性，又需要其具有一定的亲脂性，即两亲性有利于吸收。药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响。这种性质常用脂水分配系数表示，也称为油水分配系数，其值越大，越易溶于脂，反之则越易溶于水。

       本文将从脂水分配系数定义、计算脂水分配系数的方法、脂水分配系数的影响因素、脂水分配系数对药物开发的影响和小结五个部分分享脂水分配系数与药物活性“脉脉相通”。

  脂水分配系数的定义

       有机化合物的脂水分配系数通常是指化合物在正辛醇和水两相间的分配系数，以其对数来表示，记为logP ：

       其中Coct和Cw分别为化合物在正辛醇和水两相间达到平衡时的浓度。通常P 给出的是中性化合物在两相间的分配系数。

       对于可电离的化合物，则使用分配率D来表示溶质在两相间总的分配系数。例如，对于可电离的溶质HA可有：

       其中[HA]、[A-]分别代表溶质的中性状态和离子状态的浓度。D 是与溶质的酸碱解离常数pKa以及溶液的pH值相关的参数。因此，表示LogD 的时候常常有pH值作为后缀，比如LogDpH7.4。

   计算脂水分配系数的方法

       测定化合物logP 常用的方法有摇瓶法、反相高效液相色谱法和软件预测等。因此logP可以通过实验或者软件预测方法得到。但实验法需要得到纯度较高的物质，并且耗时长、花费较大。软件预测方法得到的数据虽然精度略差，但具有速度快、不需要获得物质、成本低等众多优点，受到很多研究者的欢迎。

      1 摇瓶法

       简单来说，摇瓶法是摇动一个装有两种互不相溶溶剂和一种溶质的烧瓶，待达到平衡后，分析溶质在其中一相或两相中的浓度，从而计算logP。

       2013年，天津药物研究院米楠等[1]以正辛醇-磷酸盐缓冲液作为分散系统，摇瓶法作为测定方法，采用紫外-可见分光光度法进行测定。通过阿齐沙坦分配平衡后在油相（正辛醇）和水相的浓度比，计算油水分配系数。

       在正辛醇-磷酸盐缓冲液体系中，pH＝3.0时阿齐沙坦的油水分配系数为3.78，pH＝7.0时阿齐沙坦的油水分配系数为-0.30。

  2 反相高效液相色谱法

       反相高效液相色谱法被广泛的用来进行化合物或药物logP 的间接测定。这种方法是基于化合物的保留性质与分配系统的相关性模型。然后，根据化合物在分离体系中的保留性质可以计算其logP 。

       表1. 21种标样化合物的HPLC分析结果[3]

反相高效液相色谱法具有操作简单、快速、费用低、重复性好的优点，是一种很好的间接测定方法，但该法选取不同的标样化合物对实验结果的影响较大[2]。宋斌等人[3]应用反相高效液相色谱法测定了几种酚类化合物的正辛醇/水分配系数(Kow)，建立了容量因子(k')与Kow的关系方程，考察了标样化合物结构对测定结果的影响。

       如表1所示，实验结果表明，反相高效液相色谱法是一种有效测定物质Kow的方法，且标样化合物的结构对测定结果有较大影响。

    3 软件预测

       软件预测的软件和网站有很多，比如虚拟化学实验室网站提供的10种常用分配系数（正辛醇/水）预测软件（ALOGPs、AC logP、AB/LogP、COSMOFraq、miLogP、ALOGP、MLOGP、KOWWIN、XLOGP 2、XLOGP 3）[4,5]。但化学工作者经常使用ChemBioDraw Ultra进行初步的clogP 预测[6,7]，如图1用该方法对阿齐沙坦进行logP 预测。这是因为化学工作者基本都会安装ChemBioDraw Ultra（一款专业可靠的化学分子结构及化学图形绘制工具），使用较为方便。

       图1. 采用ChemBioDrawUltra对阿齐沙坦的logP 进行预测

   脂水分配系数的影响因素

       药物分子结构的改变，当分子中官能团形成氢键的能力和官能团的离子化程度较大时，药物的水溶性会增大。如氨基、羟基、硝基、磺酸基等。

       相反若药物结构中含有较大的烃基、卤素原子、脂环等非极性结构，导致药物的脂溶性增大。

       足够的亲水性能够保证药物分子溶于水相，适宜的亲脂性保障药物对细胞膜的渗透性。因此，在药物化学设计药物时要充分考虑官能团对脂水分配系数的影响[8]。

   脂水分配系数对药物开发的影响

       如流程图所示，不同药物对脂水分配系数要求不同。

       如表2所示，作用于中枢神经系统的药物，需要通过血脑屏障，因此需要较大的脂水分配系数。作用于局部，不需要透过血脑屏障进入脑组织，脂溶性要求与全麻药不同，但是在穿透局部的神经组织细胞膜时须有一定的脂溶性才能穿透脂质生物膜，使药物在局部浓度高。

       表2. LogD值及其对药物开发的影响[9]

 脂水分配系数小结

       对于药物化学研究而言，脂水分配系数是十分重要的物理化学性质。它们用于研究有机化合物在生物体内的行为，在许多生物过程及物理化学过程中都是重要的参数。

       药物只有能够在生物体内自由传输，顺利通过生物膜直至抵达病灶，才能起到治疗疾病的作用。因此，有机化合物的一些基本性质，例如吸收、分布、代谢、排泄等药代动力学性质以及**，与其最终是否能够成药至关重要。人体约70%由水组成，血浆中水的含量更是高达90%以上。这表明了药物在人体中的运输过程与药物的水溶解度密切相关。生物膜的脂质双分子层具有疏水性，因此药物通过各种生物膜的过程可以视作是在水和疏水介质之间的再分配，所以这种过程与其脂水分配系数密切相关[8]。

       如果有机化合物的水溶性不佳，影响了其在体内的吸收过程，则其成药性一般也比较差。较低的溶解度也可能会对给药模式产生很大的影响。总的来说，在药物研发前期中对于脂水分配系数与溶解度数据的预测对化合物最终是否可以成药具有很大的影响。

  参考文献

       [1]米楠,苏慕君,臧可昕.阿齐沙坦油水分配系数的测定[J].药物评价研究,2013, 36(06):452-454.

       [2]梁超,乔俊琴,韩艺源,等.胆固醇基键合相-反相高效液相色谱法测定正辛醇/水分配系数[J].色谱,2016, 34(12):1240-1248.

       [3]宋斌,张宏哲.反相高效液相色谱法测定酚类化合物的正辛醇/水分配系数[J].山东化工,2011, 40(03):67-71.

       [4]商照聪,贺少鹏.有机污染物分配系数(正辛醇/水)预测软件比较研究[J].科技导报,2012, 30(19):63-69.

       [5]STéENE J L, NYBERG N, LEHEL S, et al. Development of a simple proton nuclearmagnetic resonance-based procedure to estimate the approximate distributioncoefficient at physiological pH (logD7.4): Evaluation and comparison toexisting practices[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2017,27(2):319-322.

       [6]SAKAIT, NODA N, FUJIMOTO C, et al. Ion-Pair Extraction of Quaternary Ammoniums UsingTetracyanocyclopentadienides and Synthetic Application for ComplexAmmoniums[J]. Org Lett, 2019, 21(9):3081-3085.

       [7]VRAKAC, NICS L, WAGNER K-H, et al. LogP, a yesterday's value?[J]. Nuclear Medicineand Biology, 2017, 50:1-10.

       [8]王艳玲,李婕,王任小.有机化合物脂水分配系数和溶解度的计算方法[J].物理化学学报,2010, 26(07):1742-1754.

       [9]COMERJ E A. High-throughput Measurement of log D and pKa[J],2003 :https://doi.org/ 10.1002/ 3527601473.ch2.