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       （图片来源于公开资料）

       IDO、IL-2、TIGIT等相继失败，同样作为大热靶点的 CD47会成功呢？

       曾被“给予厚望”的热门靶点们

       PD-1/PD-L1的横空出世，商业化的巨大成功，让全球医药巨头、小头们对免疫疗法两眼放光。希望占领制高点、拿到主动权的药企们纷纷一掷千金投入到IDO、IL-2、TIGIT等热门靶点的开发中，希望拿下下一个“PD-1/PD-L1”。

       然而现实却是事与愿违。

       2018年4月，默沙东宣布，IDO抑制剂联合K药一线治疗恶性黑色素瘤的3期临床试验失败。相比于单独使用PD-1抑制剂，联合疗法除了副作用更大，并不能延长患者的无进展生存期，预计总生存期也不会延长。

       鉴于黑色素瘤对于免疫疗法向来友好，黑色素瘤临床失败，意味着其他类型肿瘤成功的概率更低。因此，一些巨头直接被吓退，立刻选择暂停了其他IDO抑制剂与PD-1联用的3期临床。

       不到5年时间，IDO抑制剂就像“流量明星”一样跌落神坛，乃至无人问津。

       2022年，另外两个热门靶点IL-2、TIGIT的失败也像潮水般涌来。

       2022年3月，百时美施贵宝与Nektar宣布，偏向性IL-2激动剂bempegaldesleukin与PD-1单抗Opdivo联合治疗转移性黑色素瘤的3期临床未达到PFS和ORR的主要终点。

       受此消息影响，Nektar的股价盘前暴跌50%，市值一度只有10亿美元。

       此后，Nektar和BMS宣布，将终止Nektar的聚乙二醇化IL-2细胞因子与Opdivo的联用。

       也是2022年3月，罗氏宣布，TIGIT单抗tiragolumab联合PD-L1单抗阿替利珠单抗、化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的3期临床未能达到PFS和OS的主要终点。

       2022年5月，罗氏再次宣布，TIGIT单抗tiragolumab联合PD-L1单抗阿替利珠单抗一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期临床未能达到PFS的主要终点，OS尚未成熟。

       至此，IDO、IL-2、TIGIT纷纷溃败。

       起死回生的“CD47”

       CD47广泛地表达于各类癌细胞表面，与巨噬细胞表面的SIRPα结合后会发出“别吃我”信号，使肿瘤细胞免于巨噬细胞的攻击，实现免疫逃逸。阻断CD47/SIRPα通路不仅可以直接使肿瘤细胞被巨噬细胞吞噬，还能激活DC细胞，吞噬肿瘤细胞并将抗原呈递给T细胞，实现免疫放大效应。

       有研究表明，CD47抗体不但能激活机体天然的免疫能力，还能同时激活机体的适应性免疫能力，使得其有机会不再像PD-1/CTLA-4抗体一样，只能对一小部分患者发挥治疗作用。正因如此，近几年，CD47已逐渐成为免疫肿瘤领域的一个明星靶点。

       （图片来源：FrontiersinImmunology）

       然而，事情并非一帆风顺。

       2022年初，不幸的事情同样发生在CD47上。

       2022年1月，吉利德宣布，由于研究人员报告的可疑意外严重不良反应（SUSARs）在各研究组间存在明显的不平衡，FDA叫停了CD47单抗magrolimab和阿扎胞苷联合用药的部分临床研究。

       本以为CD47会像IDO一样，彻底没戏了，然而不久后，事情出现了转机。

       2022年4月，吉利德宣布，美国FDA在回顾了每个试验的综合安全性数据后，解除了CD47单抗magrolimab+阿扎胞苷联合研究的部分临床暂停。

       这让有CD47项目在研的药企们虚惊一场。

       目前，全球范围内，共有CD47靶点相关在研项目已超30个，其中吉利德的Magrolimab进展最快。

       全球CD47/SIRPα靶点相关在研药物（部分）

       （来源于公开资料）

       可以看出，除了在实体瘤布局外，CD47靶点相关的很多在研项目布局在血液瘤中。小规模临床前期数据显示，CD47抑制剂在白血病、淋巴瘤等后线治疗中有不错的治疗效果。

       （来源于公开资料）

       种种临床前期数据表明，CD47在免疫肿瘤里面有非常好的前景，特别在血液瘤里治疗最困难的TP53突变组，在髓系的肿瘤里，包括MDS和AML。

       红细胞**是CD47的最大“拦路虎”

       由于CD47/SIRPα靶点机制需要依赖血小板、红细胞中的CD47-SIRPα同步阻断才能开启，因为该方案可能引起血液**，红细胞**也是CD47靶点最大的成药危机。

       鉴于此，后来者在研发设计上尽量避免可能的副作用。

       例如，天境生物的lemzoparlimab，通过独特的抗原结合表位，在保留促进巨噬细胞活性和抗肿瘤药效的同时，降低药物与红细胞的结合。lemzoparlimab超过180名患者的治疗数据，来佐利单抗无需预激给药、无抗原“沉没效应”，在MDS、AML、NHL的治疗中显示出抗肿瘤活性。

       总的来说，针对红细胞**，目前业内共有三种研发策略：（1）削弱CD47单抗ADCC功能或抗体与红细胞的结合能力，是目前常用的策略之一；（2）利用双特异性抗体共同靶向CD47和其他肿瘤特异性抗原；（3）由于SIRPα组织分布相对有限，不在红细胞上表达，靶向SIRPα而不是CD47也可以在治疗时带来更小的血液**。

       根据弗若斯特沙利文分析，全球抗肿瘤药物市场规模预计到2022年，其市场规模将达到2099亿美元，2020-2025年的复合年增长率为15.2%。目前，全球抗肿瘤药物仍以靶向药物为主导，占整体市场的60%以上，免疫治疗药物占比达23.4%。预计到2030年，免疫治疗的份额将接近47.6％，而靶向药物的份额将降为42.2%。

       合抱之木，生于毫末。创新药的研发从来都是九死一生。CD47这个靶点到底能不能成药，相信等吉利德Magrolimab的3期临床结果出来就会见分晓。但Magrolimab失败也不能代表其他CD47抑制剂会失败，一切还是等时间揭晓答案。

       文末说明：诸如IDO、IL-2以及TIGIT只是部分临床失败，并不是全部失败，不排除其他临床试验成功的可能性，本文只讨论失败的临床试验。

       参考资料：

       1、信达生物：十年砺剑锻造集成平台，创新厚积薄发剑指全球化biopharma