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       日前，CDE官网显示，阿斯利康「Selumetinib 胶囊」拟纳入优先审评，用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤(PN)的1型神经纤维瘤病(NF1)儿科患者。

       1型神经纤维瘤病（NF1）是由NF1基因突变导致的罕见遗传病，是神经纤维瘤病最常见的类型，全球发病率约为1/3000。NF1基因编码神经纤维瘤蛋白，该蛋白对RAS/MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）通路进行负调控，帮助控制细胞生长、分化和存活。NF1基因突变可能导致RAS/MAPK信号途径功能异常（RAS通路过度激活），进而导致肿瘤的生长。NF1患者中约有30~50%会发展为一种或多种丛状神经纤维瘤（PN），这种肿瘤以渗透模式沿外周神经鞘生长，会导致严重畸形、疼痛和功能损伤。NF1-PN治疗药物和方法有限，由于NF1-PN源于神经细胞，并以渗透模式生长，手术切除面临很大的调整，而且手术通常伴随严重合并症，如永 久的神经损伤和畸形。

       selumetinib是一种口服选择性MEK1/2激酶抑制剂，通过抑制RAS/MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）通路中的MEK酶发挥抗肿瘤作用。2020年4月，该药被FDA批准用于年龄≥2岁的NF1相关的症状性、不能手术的PN患者，商品名为Koselugo。值得一提的是，Koselugo是FDA批准的第一种NF1治疗药物。

       selumetinib获批的2期临床试验Stratum 1结果显示：selumetinib作为每日二次口服单药治疗的总缓解率（ORR）为66%（n=33/50），所有患者均为部分缓解（PR）。在这些患者中，82%的患者经历了持续12个月或更长时间的缓解。

       selumetinib由Array BioPharma发现，2003年阿斯利康获得该化合物的全球独家权利。2018年7月，阿斯利康与默沙东达成肿瘤学战略合作，在全球范围内共同开发和商业化selumetinib和PARP抑制剂Lynparza。此次selumetinib在国内纳入优先审评，将加速其在国内获批上市。

       关于MEK1/2抑制剂

       MEK1/2属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可激活ERK，是RAS与RAF的下游应答因子，通过抑制MEK的活性影响肿瘤的生存、增殖与分化。目前，全球已经批准四款MEK1/2抑制剂，详见下表。

       诺华通过与GSK肿瘤资产互换获得的Mekinist获批最早，适应症也最为广泛，而且其还有一个铁杆搭档BRAF抑制剂Tafinlar（dabrafenib）。据诺华财报，Tafinlar+Mekinist组合2021年销售额高达16.93亿美元。而Braftovi和cotellic均被FDA批准联合BRAF抑制剂Braftovi（encorafenib）和Zelboraf（vemurafenib）用于治疗BRAF V600突变的不可切除性或转移性黑色素瘤，其中Braftovi+Mektovi还在日本被批准用于治疗接受化疗后病情进展的不可切除性晚期或复发性BRAF突变结直肠癌患者。

       此外，目前还有多款在研MEK1/2抑制剂，详见下表。

       FCN-159是复星医药自主研发的口服MEK1/2抑制剂，能显著抑制RAS/RAF突变的肿瘤细胞增殖，通过抑制MEK激酶的磷酸化达到抑制或阻断下游通路的作用，阻断细胞内ERK蛋白的磷酸化，阻滞细胞周期于G0/G1期和诱导细胞凋亡，从而实现抗肿瘤作用。与曲美替尼（Trametinib）相比，FCN-159对活化的MEK1和MEK2的选择性高出10倍以上，并且在两种具有NRAS突变的患者来源的异种移植（PDX）模型中显示出显著的抗肿瘤生长抑制作用。

       Mirdametinib是一种口服的MEK1/2小分子抑制剂，被FDA授予治疗NF1的孤儿药资格认定和治疗2岁及以上不能手术NF1-PN患者的快速通道资格认定。已公布的该药联合百济神州在研RAF二聚体抑制剂lifirafenib的临床前研究数据显示：在临床相关的化合物浓度下的lifirafenib联合mirdametinib在体内和体外一系列多种携带RAS突变的肿瘤模型中均展示了高度活性以及协同效应。而且，这项联合用药在KRAS Q61K以及KRAS G12C 异种移植模型中展示了良好的协同效应，此协同效应通过药效信号通路抑制及肿瘤消退得以确证。

       CS3006是基石药业自主研发的一种高度特异性MEK抑制剂，在临床前体外细胞实验和体内动物模型中均显示出了比已上市同类药物更强的抗肿瘤效果，并具有与公司肿瘤免疫产品线中其它候选药物联用的潜能。

       HL-085是上海科州药物研发有限公司和天津滨江药物研发有限公司联合开发的一种ATP非竞争性MEK抑制剂，临床上有望用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌等存在RAF或RAS突变的恶性肿瘤。

       SHR7390是恒瑞医药研发的一款选择性MEK1/2小分子抑制剂，2016年3月在国内获批临床，拟用于治疗结肠癌、肺癌、黑色素瘤等实体肿瘤。