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       近日，康诺亚「CM310重组人源化单克隆抗体注射液」被CDE拟纳入突破性治疗品种，用于治疗中重度特应性皮炎。

       CM310是康诺亚自主研发的一款以人IL-4受体α亚基（IL-4Rα）为靶点的创新型人源化单抗，通过选择性地与IL-4Rα相结合，阻断IL-4Rα与IL-4以及IL-13的结合从而抑制其生物学活性，被开发用于治疗哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、成人和儿童特应性皮炎等疾病。2021年3月，康诺亚将该药用于中重度哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病的开发及商业化权益独家授权给石药集团。

       2021年11月公布的CM310 治疗特应性皮炎的2b期临床研究（CM310AD002）结果显示：（1）治疗16周时，低剂量组、高剂量组达到EASI-75的受试者百分比分别为70.6%和73.1%，均显著优于安慰剂组的18.2%，P值均<0.0001；（2）治疗16周时，高剂量组、低剂量组达到IGA为0或1分（IGA 0/1，即皮损完全清除或基本清除）的受试者百分比分别为34.6%、32.4%，均高于安慰剂组的9.1%，P值分别为0.023和0.033；高剂量组、低剂量组IGA评分较基线下降≥2分的受试者百分比分别为53.8%、61.8%，均高于安慰剂组的9.1%，P值均<0.0001；（3）在第16周观察到的两个剂量组的其他疗效相关指标如EASI-90、EASI-50、瘙痒数字评估量表（NRS）、特应性皮炎累及的体表面积（BSA）、皮肤病生活质量指数（DLQI）均皆显著优于安慰剂组。

       此外，CM310针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉的2期临床研究也取得积极结果：治疗16周，CM310组双侧鼻内镜息肉评分（NPS）和鼻塞评分（NCS）较基线分别降低2.32和1.23，均显著优于安慰剂组的0.19和 0.30（P值均<0.0001），达到主要疗效终点。

       安全性方面，上述2项研究中CM310均表现出良好的安全性，无3级及以上治疗期不良事件 (TEAE)发生。

       IL-4Rα靶向药研究进展

       IL-4（白细胞介素-4）是一种糖基化的I型细胞因子，主要由T细胞、自然杀伤T细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞产生。IL-4通过两种不同的受体复合物中的启动信号转导，一种是在造血细胞上表达的I型受体，另一种是在非造血细胞上表达的II型受体。I型受体由IL-4Rα和普通γ链/IL-2Rγ亚单位组成，对IL-4具有特异性。II型受体由IL-4Rα和IL-13Rα1亚单位组成，可被IL-4或IL-13激活。

       IL-4Rα是IL-4和IL-13共用的一个受体亚基。IL-4Rα靶向药通过靶向IL-4Rα，阻断IL-4和IL-13与受体结合，达到同时抑制IL-4/IL-13通路信号传导的目的，实现“双靶点”的创新作用机制。

       目前，全球首 款IL-4Rα靶向药Dupixent（dupilumab）已经获批上市。该药已先后斩获了特应性皮炎、哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎(CRSwNP)和嗜酸性食管炎四大适应症，针对成人结节性痒疹的sBLA正在接受FDA优先审查。据再生元财报，Dupixent上市后销售额一路飙升，2021年全球销售额达到61.98亿美元。

       此外，目前还有多款在研IL-4Rα靶向药，详见下表。这些药物多为单抗，其中阿斯利康的AZD-1402和洛启生物的LQ036均通过吸入式给药，据悉LQ036相比于AZD-1402，给药频率更低，活性更高。在研药物中康诺亚的CM310进展最快，特应性皮炎适应症已率先进入3期临床，预计2023年有望递交BLA。

       总结

       IL-4Rα是目前自身免疫性疾病和炎性疾病药物研发的热门靶点，我国药企已开始积极布局。照目前进度，康诺亚的CM310有望成为继赛诺菲/再生元Dupixent之后第二款获批的IL-4α靶向单抗。整体来看，IL-4Rα靶向药竞争并不十分激烈，但却将面临特异性皮炎、哮喘等适应症领域其他作用机制药物的激烈竞争，企业要想胜出，必须进行差异化竞争，例如在给药方式、给药频率等方面优于已竞争药物。