今年，双抗赛道突然“火”起来了。

       双抗，顾名思义双特异性抗体（Bispecific antibody，BsAb），是指通过细胞融合或重组DNA技术制备的人工抗体，可以特异性结合两种抗原或同一抗原的两个不同表位。

       双抗大体可以分为2类：全长双抗（结构和IgG单抗类似，有Fc区）和片段双抗（由IgG单抗的Fab区组成，无Fc区）。Fc区的存在与否直接影响双抗的生物学效应、半衰期、研发&生产成本等。一般来说，片段双抗免疫原性更低，清除速度更快，半衰期更短，而全长双抗则可以发挥Fc介导的效应功能，二者各有优劣。

       双特异性抗体示意图：作用机制和潜在靶点

       图源：参考来源1

       相较于单抗，双抗不仅特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒 性，还能有效防止耐药、降低治疗成本、提升患者用药可及性等，理论上能够达到1+1>2的治疗效果。

       因此，随着PD-(L)1单抗内卷以及生物制药技术的进步，双抗迎来研发热潮。

  双抗药物坎坷发展史

       双抗概念于1960年首次被提出，但由于技术复杂，涉及基因工程、杂交瘤技术、生物大分子重组等跨学科多重技术领域，近六十多年时间（截止到2021年）双抗领域仅有卡妥索单抗、倍林妥欧单抗、艾美赛珠单抗、Amivantamab四种产品获批上市（根据此前抗体药物命名规则，双抗产品的后缀也是单抗）。

       2009年，全球首 款双抗药物卡妥索单抗在欧洲获批上市，用于经常规治疗无效的EpCAM阳性肿瘤的恶性腹水治疗。卡妥索单抗上市后，因适应症单一等原因，其市场表现十分惨淡。2009-2013年间，卡妥索单抗全球销售额分别为166万、332万、443万、454万和270万美元，最终于2014年停止销售，并于2017年正式退市。

       不过，卡妥索单抗已于2018年重启欧洲GMP生产，其发明人Horst Lindhofer博士与国内凌腾医药合作，于2020年在国内申请临床试验，适应症为“不适合接受全身治疗的、伴腹膜转移的晚期胃癌治疗”。

       2022年ASCO会议上，研究人员公布了卡妥索单抗腹腔内灌注治疗至少经2线标准治疗无效的胃癌腹膜转移患者的相关研究，结果显示中位无穿刺生存期达116天，无进展生存期（PFS）达102天，安全性良好。目前，卡妥索单抗已向EMA重新递交上市申请。

       另外在国内上市的倍林妥欧单抗和艾美赛珠单抗在过去几年中，两者销售额迅速攀升。根据PDB国内样本医院数据显示，国内市场艾美赛珠单抗销售额从2019年的0.9万美元飙升至2021年的4.61万美元。在全球领域，2021年艾美赛珠单抗全球销售额为30.22亿瑞士法郎，较2020年同比增长41.0%，成为双抗药物领域首 个重磅炸 弹。倍林妥欧单抗于2020年国内上市当年，即实现29.2万美元销售额，2021年销售额则达到了106.7万美元，2022Q1已接近2021年全年销售额，同比增速高达229.7%。

       两款药物可观的销售数据，让双抗赛道开始火爆。

双抗迎来爆发期，国内外布局如何？

       经过多年沉寂后，2022年双抗产品迎来爆发期，这一年共有五款双抗获批上市，超过去数年上市数量总和。上市产品分别为Immunocore的Kimmtrak、罗氏的Vabysmo和Lunsumio、康方生物的卡度尼利单抗、杨森的Tecvayli。

       其中，罗氏靶向Ang-2/VEGF-A双抗药物Vabysmo，是第一个被批准用于眼部治疗的双特异性抗体。对于双抗领域来说，这意味着其适应症不再局限于肿瘤治疗。而罗氏另一款靶向CD20/CD3双抗药物Lunsumio则有望成为CAR-T疗法强有力的竞争对手。

       而我国康方生物卡度尼利单抗的获批，则成为全球范围内首 个PD-1/CTLA-4双抗。与PD-1和CTLA-4联用疗法相比，卡度尼利单抗更有效、更安全。

       作为国内免疫双抗领域领头羊，康方生物建立了Tetrabody 技术平台，用于设计及生产创新四价双抗。这一平台技术克服了双抗高分子量导致的低效表达水平、双抗结构异质引起的工艺开发障碍、以及双抗稳定性而导致的药物不可成药性等CMC难题。除了卡度尼利单抗外，康方生物利用独有的平台技术还开发了另外5个双抗项目。

       康方生物的Tetrabody核心技术平台

       图源：康方生物官网

       可以说，今年问世的五款双抗药物，给双抗的未来带去了更多想象空间。

       受益于双抗药物逐渐扩大的适应症范围、良好的临床优效性等，双抗药物市场规模持续扩张。2015年全球双抗市场规模约1亿美元，2019年增长至17亿美元。据西南证券预计，随着双抗药物获批上市进程持续加快，全球双抗市场规模将快速上升，预计2030年全球双抗市场规模将达807亿美元。我国双抗市场规模也将快速扩张，2030年将达到108亿美元。

       巨大的市场前景，也吸引了众多药企纷纷布局。据西南证券报告，目前全球共有超过700款双抗在研药物，其中近300款进入临床阶段，2款新药处于NDA阶段。在国内，据CDE官网信息统计，仅今年以来，国内已有35个双抗项目获批临床。目前共有30家企业布局双抗研发，在研药物多达300余款，进入临床阶段的有近100款。目前，康方生物的另一款双抗药物AK112、康宁杰瑞的KN046、KN026，恒瑞医药的SHR-1701，百济神州的ZW25均已处于临床III期阶段。

  面对海外MNC群狼环伺，国内玩家如何突围？

       双抗正在成为药企竞相追逐的赛道，已是不争的事实。为了避免双抗研发重蹈PD-1的覆辙，2022年11月，CDE发布《双特异性抗体抗肿瘤药物研发技术指导原则》，提出在双抗药物临床研发中需要特殊关注的问题有：首次人体临床试验的风险控制、最 佳给药策略、临床关键研究设计（如对照组选取）、生物标志物的开发等。

       目前，与单抗相比，双抗在技术层面上具有诸多挑战，比如需要筛选出合适的基础结构，并且需要满足亲和力、药代动力学的各种指标；还要解决复杂结构的溶解度、稳定性等问题。另外在靶点选择和双抗链接方式以及专利布局上，仍有很多待完善的地方。

       在海外MNC群狼环伺的当下，国内药企要想杀出重围，必须不断地进行技术创新，降低成本、提高产量、增加稳定性，或者另辟蹊径，从罕见病、临床急需去抢占先机。总之，未来如何提升研发效率，如何布局临床、突破工艺桎梏，是每个药企要思考的。最后，唯有做出差异化、真正满足临床未满足需求的产品，才能在行业立于不败之地。

       参考来源

       1、Yan Yang, et al.Potential Role of CD47-Directed Bispecific Antibodies in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2021 Jul 8;12:686031；

       2、中国国家药监局药品审评中心. Retrieved June 03，2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25；

      3、《双抗深度报告》，粤开证券，2021-4-27。