Pharming Group N.V.（以下简称"Pharming"或"公司"）（阿姆斯特丹泛欧交易所代码：PHARM）（纳斯达克代码：PHAR）宣布了其开放标签拓展研究的中期分析数据，该研究评估试验性药物leniolisib（一种口服选择性磷酸肌醇-3激酶δ（PI3Kδ）抑制剂）用于治疗成人和青少年磷酸肌醇-3激酶δ过度活化综合征（APDS，一种罕见的原发性免疫缺陷疾病）患者的治疗。宣布的数据中包括了新的证据。主要研究者医学博士V. Koneti Rao是美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院原发性免疫缺陷诊所的一名医师，他在2022年美国血液学会（ASH）年会上的口头报告中分享了乐观的研究结果。

  荷兰鹿特丹Erasmus MC的主要研究者、 临床免疫学顾问Virgil Dalm博士评论说：

       "Pharming的研究结果让我激动不已，这项结果进一步支持了将leniolisib作为一种耐受性良好并使APDS患者受益的试验性治疗药物。结果显示出了leniolisib的长期耐受性，研究治疗的中位持续时间刚好到2年（102周），有5例受试者接受了5年或更久的治疗。APDS患者经常反复受到感染，需要终生免疫球蛋白替代疗法（IRT）来减轻这一负担。值得一提的是，leniolisib治疗显示年化感染率显著降低，接受IRT治疗的研究患者有37%能够减少或完全停止他们的IRT治疗方案。对于任何免疫出生错误研究来说，这是一个了不起的成果，通过对leniolisib的持续研究，我期待为APDS患者更好治疗选择的知识作出贡献。"

       正在进行的拓展研究包括37例12岁或以上的APDS患者，在中期分析的数据截止时间，他们每天两次接受70 mg选择性PI3Kδ抑制剂leniolisib的治疗，时间最长达六年零三个月，研究治疗的中位持续时间为102周。研究主要旨在评估长期leniolisib治疗在先前参与过II/III期leniolisib研究的青少年和成年APDS患者中的安全性和耐受性。拓展研究的次要终点在于评估长期leniolisib治疗药物在这些患者中的疗效和药代动力学。

       中期分析发现，leniolisib在研究进行到此时耐受性良好。分析还表明了随机对照试验中所看到疗效结果的持久性，与安慰剂相比在淋巴结大小减小和幼稚B细胞增加的共同主要终点方面显示出显著改善。中期结果表明，APDS患者中经常看到对于免疫失调和缺陷（临床表现包括感染、淋巴细胞增殖、自身免疫、肠病、支气管扩张、更高淋巴瘤风险和早期死亡率）的良好长期影响。

       中期分析中报告的大多数不良事件 (AE) 为1级和2级，包括上呼吸道感染、头痛和发热。1级不良事件最轻微，5级则最严重。总体而言，13.5%的不良事件与研究药物有关；这些不良事件影响了五例患者，包括体重增加、关节痛、高血糖和中性粒细胞计数减少。对于分析中评估的所有不良事件，16.2%被归为严重，但没有一例被确定为与研究治疗有关。研究参与者中有一人死亡，被确定与研究治疗无关。

       在研究参与者中，一些人出现了APDS疾病标志物的减少，个体之间的疗效水平各异。疗效包括：

       ● 淋巴结肿大与脾肿大的减小和IgM水平降低

       ● 贫血症状、血小板减少症和淋巴细胞减少症改善或解除；以及

       ● 所有受影响患者中性粒细胞减少症解除。

       重要的是，37%接受免疫球蛋白替代疗法（IRT）的参与者在服用leniolisib期间能够减少IRT的使用。六例患者摆脱了对IRT的依赖，其中四例患者在数据截止时不依赖IRT已达1至2.5年。截至中期分析的数据截止日期，在试验前有淋巴瘤病史的三例患者中，参与研究时无人出现复发或新发淋巴瘤。

 Pharming首席医学官、医学博士、公共卫生硕士Anurag Relan对此评论道：

       "Pharming很高兴分享关于leniolisib长期安全性和疗效方面乐观的中期研究结果。2022年ASH年会上宣布的结果建立在今年早些时候宣布并于2022年11月发表在《Blood》（血液）1上的II/III期研究结果，其强调了leniolisib在控制出现APDS免疫相关症状方面的潜力。我们非常自豪能够开发出可能成为第一种针对APDS病因的药物，从而帮助填补尚未得到满足的需求。"

       中期分析结果与2022年2月2日首次报告的II/III期临床试验数据一致，试验研究了作为成人和青少年APDS患者治疗药物的leniolisib。与安慰剂相比，II/III期临床试验中的患者实现了指示性淋巴结尺寸的显著降低以及外周血中幼稚B细胞百分比的增加。

       根据II/III期临床试验结果和长期、开放标签拓展数据，美国食品和药物管理局（FDA）正在对Pharming的leniolisib用于治疗青少年和成人APDS的新药申请进行优先审查，并且指定了2023年3月29日的《处方药使用者付费法案》（PDUFA）目标日期。此外，Pharming针对leniolisib用于相同患者群体的上市许可申请（MAA）已根据欧洲药监局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）的加速评估得到了验证。预计将在2023年上半年获得在欧盟的leniolisib上市许可授权。

       关于磷酸肌醇3激酶δ过度活化综合征（APDS）

       APDS是一种罕见的原发性免疫缺陷，每百万人大约有1至2人感染。APDS由两种调节白血球成熟度的基因（PIK3CD或PIK3R1）的任意一种发生变异而引起。这些基因发生变异会导致PI3Kδ（磷酸肌醇3激酶δ）通路过度活化。2,3PI3Kδ通路中的平衡信号对于生理免疫功能至关重要。当这一通路过度活化时，免疫细胞无法成熟和正常工作，导致免疫缺陷和调节异常。2,4APDS的主要特征是严重复发性窦肺感染、淋巴细胞增殖、自身免疫和肠道病变。5,6由于这些症状可能与包括其他原发性免疫缺陷在内的各种病况相关，APDS患者经常被误诊并遭受平均7年的诊断延迟。7由于APDS是一种进行性疾病，诊断延迟可能会导致身体损伤随着时间的推移而不断积累，包括永 久肺损伤和淋巴瘤。5-8确诊这种疾病的唯一方法就是进行基因检测。

    关于leniolisib

       Leniolisib是IA PI3K类110 kDa催化亚基δ异构体的小分子抑制剂。PI3Kδ主要在血液细胞中表达，将磷酸酯肌醇-4-5-三磷酸肌醇（PIP2）转换为磷酸酯肌醇-3-4-5-三磷酸肌醇（PIP3），对正常免疫系统功能至关重要。Leniolisib可以抑制PIP3的产生。PIP3作为一种重要的细胞信使，通过PDK1激活AKT，同时调节多种细胞功能，如增殖、分化、细胞因子生产、细胞生存、血管生成和代谢。与普遍表达的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3Kẟ和PI3Kγ主要在造血细胞中表达。PI3Kẟ的核心作用是调节适应性免疫系统（B细胞以及少部分T细胞）和先天免疫系统（中性粒细胞、肥大细胞以及巨噬细胞）的多种细胞功能，这强烈表明PI3Kẟ是针对APDS等免疫疾病可行且可能有效的治疗靶标。迄今为止，在对健康受试者进行的1期首次人类试验以及对APDS患者的II/III期允许注册研究中，Leniolisib均表现出良好耐受性。

       参考文献

       1. Rao VK, et al. Blood. 2022. https://doi.org/10.1182/blood.2022018546.

       2. Lucas CL, et al. Nat Immunol. 2014;15:88-97.

       3. Elkaim E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):210-218.

       4. Nunes-Santos C, Uzel G, Rosenzweig SD. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1676-1687.

       5. Coulter TI, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606.

       6. Maccari ME, et al. Front Immunol. 2018;9:543.

       7. Jamee M, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;May 21.

       8. Condliffe AM, Chandra A. Front Immunol. 2018;9:338.