2023年1月6日，卫材/渤健宣布Lecanemab获得FDA加速批准上市，用于治疗阿尔茨海默症（AD）。

       根据确证性临床试验结果，卫材预期将于2022年财年结束之前，在美国申请完全批准，在日本和欧洲申请上市许可。此外，在2022年12月，卫材也向我国国家药品监督管理局（NMPA）提交了Lecanemab的上市申请。

       此次美国获批，无疑为该药物通过我国审批审评提供了其他监管部门的参考，相信在不远的将来，这款药物也可以惠及我国AD患者。

       获批新闻

       来源：渤健官网

       关于阿尔茨海默症（AD）

       AD是常见痴呆症类型，表现为记忆力减退和认知损害（MCI）。作为一种进行性神经退行性疾病，病程随着时间恶化，严重时，患者可能会需要全天候护理。

       根据世界卫生组织（WTO）数据，2022年全球约有3600万AD患者，预计将于2050年增长至9000万患者，为个人以及社会带来沉重的负担。根据卫材相关调研结果显示，如果没有治疗方式来延缓疾病，美国所有的支付者的护理总成本将由2020年的2670亿美元增加至2030年的4510亿美元。市场迅速增长的另一面，则是治疗药物的乏善可陈，存在巨大未满足的临床需求。

       关于AD发病机制，目前主要有4大假说：基于β-淀粉样蛋白（Aβ）的淀粉样斑块假说；基于神经元元纤维缠结的tau蛋白假说；基于长期炎症反应造成脑损伤的炎症假说；基于神经突触功能失调及神经元死亡的神经保护假说。

       其中，Aβ的沉积及神经元纤维缠结（磷酸化Tau蛋白）是关键治病因素。两者共同作用于神经突触，导致线粒体功能异常，最后致使神经元功能丧失、死亡。

       关于Lecanemab

       Lecanemab结构信息

       来源：药渡数据库

       Lecanemab是继Aducanumab后，全球第2款获批上市的Aβ单抗。

       该药物可选择性结合并消除可溶性、毒 性Aβ聚集体（原纤维），这些聚集体被认为是导致AD的神经变性过程。因此，Lecanemab将会对疾病病理学产生影响，并减缓疾病的进展。

       Lecanemab的全球开发和监管提交由卫材主导，产品则由卫材和渤健共同商业化和推广，卫材拥有最终决策权。

       Lecanemab研发里程碑

       2020年3月：卫材在中国大陆开展临床III期试验，用于治疗AD和轻度MCI。（CTR20200005）

       2021年6月和12月：分别被FDA授予突破性疗法和快速通道的称号。

       2021年9月：卫材和渤健向FDA提交上市申请，用于治疗AD。

       2022年7月：FDA接受Lecanemab的BLA申请，并授予优先审查权。

       2022年12月22日：卫材向NMPA提交上市申请，用于治疗AD。（JXSS2200039; JXSS2200040）

       临床进展

       根据药渡数据调研，Lecanemab在研的三项适应症均处于临床后期，其中在AD方面，目前已在美国上市，在中国处于申请上市阶段。

       Lecanemab临床进展

       来源：药渡数据库

       2022年9月，卫材和渤健共同宣布，Lecanemab在全球大型确认性III期临床试验Clarity AD中达到主要临床终点。

       Clarity AD是一项全球验证性安慰剂对照、双盲、平行组、随机试验，在北美、欧洲和亚洲的235个研究中心纳入了1795例早期AD患者，试验中患者以1:1比例（Lecanemab组：898例；安慰剂组：897例）随机接受Lecanemab（10mg/kg静脉注射，每两周一次）或安慰剂治疗。主要终点为CDR-SB评分较基线变化，次要终点为PET检测的淀粉样蛋白负荷变化和ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS-MCI-ADL量表评分变化。

       结果显示：

       接受治疗18个月后，Lecanemab组CDR-SB评分为1.21，安慰剂组为1.66，绝 对差值-0.45，评分下降延缓了27%。其他三项认知/行为评估结果也显示，Lecanemab带来了显著的改善。

       安全性方面，最常报告的严重不良事件是输注相关反应、ARIA-E、房颤、晕厥及心绞痛。不过仑卡奈单抗的安全性令人担忧，试验中仑卡奈单抗治疗组出现了6例死亡，安慰剂组出现了7例死亡。不过调查人员认为死亡与Lecanemab及ARIA现象（淀粉样蛋白相关成像异常，可能是大脑水肿（ARIA-E）或微出血（ARIA-H）的迹象）均无关。

       此次批准是基于II期临床试验Study 201的数据。数据显示，Lecanemab减少了Aβ斑块在大脑中的积累。同时，根据III期临床试验Clarity AD的结果数据，卫材将迅速向FDA提交补充生物制剂许可申请（sBLA），以便获得传统批准。

       竞争格局

       Aducanumb失败之后，角逐AD新药的有力候选人除了Lecanemab之外，还有礼来的Donanemab。

       Donanemab是一种靶向N3pG（一种修饰类型的β淀粉样蛋白）的单抗，其PDUFA日期紧随Lecanemab之后，在2023年初将迎来结果。

       2021年3月公布的II期临床试验TRAILBLAZER-ALZ结果显示：对比安慰剂，Donanemab达到了AD综合评分量表（iADRS）的主要终点，显著减缓了早期AD患者的认知和日常功能综合指标的下降。

       2022年12月，礼来宣布III期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 4的6个月主要结果分析显示达到所有主要和次要终点：

       （1）6个月的治疗后，37.9%的Donanemab受试者实现了脑淀粉样蛋白斑块完全清除（定义为淀粉样蛋白水平<24.1 CL），而Aducanumb受试者比例为1.6%；

       （2）6个月的治疗后，与基线相比，使用Donanemab治疗的受试者脑淀粉样斑块水平降低65.2%，而Aducanumb受试者降低了17.0%。

       Donanemab临床进度

       来源：药渡数据库

       先前备受关注的罗氏的Gantenerumab，在这场竞赛中已经率先出局。

       2022年11月，罗氏宣布Gantenerumab在两项早期ADIII期试验中均宣告失败，不仅没有达到减缓临床衰退的主要终点——与安慰剂相比Gantenerumab分别减缓了8%和6%的认知和功能下降，此外，β-淀粉样蛋白的去除水平也低于预期。

       罗氏发言人表示，将停止所有Gantenerumab关于早期AD的研究，并暂停二级预防性研究 SKYLINE中的入组活动和给药。

       Gantenerumab临床进度

       来源：药渡数据库

       其他处于临床末期的小分子类AD药物有ACADIA Pharmaceuticals的Nuplazid、Cassava Sciences的Simufilam、Axsome Therapeutic的Auvelity等。

       更多在研AD药物竞争格局，可参考：从仑卡奈单抗在国内报产，浅谈阿尔茨海默病新药研究进展。

       小结

       根据卫材新闻稿，Lecanemab在美国市场的定价为2.65万美元/年。不足Aducanumb原先5.6万/年定价的一半，后者曾因高价以及疗效不确定引起广泛争议，因商业化失败最终退市。

       尽管AD是研发坟场，但近年来能看到不少的突破。如果Donanemab也能顺利获批，将会进一步补充AD治疗手段，惠及全球患者。

       参考资料

       1. 药渡数据库

       2. 卫材中国公众号

       3. 卫材官网