近日（7月30日），发表于2024年阿尔茨海默症协会国际会议（AAIC）上的数据表明：老一代GLP-1药物利拉鲁肽可以保护轻度阿尔茨海默病患者的大脑，一年内可减缓认知衰退18%。

  临床试验数据

       该试验是一项由伦敦帝国理工学院开发的II期随机临床试验，该研究招募了来自英国24家诊所的204名患者。其中79名患者每天接受一次利拉鲁肽注射，为期一年，而另外89名患者接受安慰剂。

       研究人员使用磁共振成像（MRI）分析大脑体积，使用正电子发射断层扫描（PET）分析葡萄糖代谢，并通过一系列包含 18 种不同记忆、理解、语言及空间定向测试的认知测试来评估患者的认知能力（ADASEXEC z-scores）。

       根据发布的研究结果，虽然这项研究没有达到测量大脑使用多少糖来提供能量的主要终点，但达到了关键的次要终点。

       MRI显示利拉鲁肽减少了某些大脑区域体积损失近50%。这些区域包括额叶、颞叶和顶叶以及总灰质。与服用安慰剂的患者相比，这种大脑损失的减少同时也伴随着患者认知衰退速度减缓18%。

       在安全性方面，利拉鲁肽组最常见的副作用是本来GLP-1类药物就有的胃肠道问题，例如恶心等等，占所有不良事件的25.5%。在安慰剂组与利拉鲁肽组中，分别有18名（17.6%）与7名（6.9%）受试者出现了严重副作用。研究人员解释说，大多数严重副作用被认为与研究治疗无关。

       从利拉鲁肽的数据来看，实际上证明了GLP-1类药物在阿尔茨海默症适应症领域是存在非凡潜力的，有可能跨界打击Aβ抗体。

       为何会跨界打击Aβ抗体

       如果来横向对比Aβ抗体如（Donanemab和Leqembi）的数据，可以看出GLP-1类药物存在的相对优势。

       虽然Aβ抗体的评分量表和利拉鲁肽的评分量表并不一致，数值上无法直接对比，但是监管机构的态度能说明问题。

       最近欧盟的监管机构拒批了Leqembi。

       拒批的理念可以从数值上明显看得出来，Leqembi采用CDR-SB只需要产生微小的数值就能够产生统计学上的意义。

       Leqembi在FDA的获批基于CDR-SB评分有统计学意义，但是实际上只有-0.45分的改善，而这一微小的改善并没有被EMA的监管人员认可。

       而ADASEXEC是一种新开发的量表，是为了替代无法更好评估早期阿尔兹海默症的ADAS-Cog而开发的新晋统计学评估模型。对测量认知变化有更高的灵敏度和更佳的权重，能够更准确地反映认知功能随时间的变化。

       因此评估模式的变更有可能更容易让监管机构批准该类药品。

       还有一个可以指出的问题是由于利拉鲁肽作用于多种机制，而不是具体作用于淀粉样蛋白，所以患者群体的顾虑并没有Aβ抗体那样需要专门考虑tau病理，APOE ε4纯合子问题。因此利拉鲁肽不必单纯聚焦于某类生物标志物突出的患者群体。

       而Aβ抗体在不同tau病理中的疗效并不相同，APOE ε4纯合子患者可能还有额外的安全性风险顾虑。

       最后的比较优势来自于安全性。

       利拉鲁肽的副作用似乎主要是肠胃问题，而Aβ抗体还要担心脑出血和脑水肿等可能致死，需要紧急临床处理的重点问题，这同时对于临床风险管理提出要求。

       利拉鲁肽的数据还具有增长潜力，利拉鲁肽的临床数据展现出服药1年的疗效，Aβ抗体数据的读出大概在1年半作用，而如果将利拉鲁肽的临床时间延长可能展现出更优异的数据。

利拉鲁肽处境仍然不妙

       虽然此次利拉鲁肽证明了跨界的有效性，诺和诺德的利拉鲁肽本身处境并不妙。

       虽然此次证明了自身跨界的潜力，但有可能这一潜力将为司美格鲁肽做嫁衣。

       去年11月时，诺和诺德就宣布，将减少利拉鲁肽的生产，让位于大火的司美格鲁肽（Ozempic）的生产销售。

       考虑到司美格鲁肽本身就在其他领域比利拉鲁肽的疗效更佳，届时司美格鲁肽有可能达到更优的疗效。

       诺和诺德目前正在对1800多名阿尔茨海默病患者进行为期三年的司美格鲁肽试验，在利拉鲁肽上已经实现一部分概念验证的诺和诺德或许可以更放心开展司美格鲁肽上的临床试验。

      总结

       总的来说，随着跨界潜力得到释放，最值得担忧的反而是看上去没有太多竞争对手的Aβ抗体，无论是检测便利度，安全性顾虑，监管机构的考量方面都有可能遭到GLP-1类药物碾压。利拉鲁肽虽然作为可能要被淘汰掉的老牌GLP-1，依旧证明了自身赛道的价值。

   参考来源

       https://aaic.alz.org/releases-2024/glp-drug-liraglutide-may-protect-against-dementia.asp

       Jacobs DM, Thomas RG, Salmon DP, Jin S, Feldman HH, Cotman CW, Baker LD; Alzheimer's Disease Cooperative Study EXERT Study Group; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Development of a novel cognitive composite outcome to assess therapeutic effects of exercise in the EXERT trial for adults with MCI: The ADAS-Cog-Exec. Alzheimers Dement (N Y). 2020 Sep 9;6(1):e12059. doi: 10.1002/trc2.12059. PMID: 32995469; PMCID: PMC7507362.