古老而狡猾的敌人

       细菌存在时间远超人类历史，人体内细菌的数量（近100万亿）也远超人类的感知。面对自然界及其它物种（包括人类）的生存和繁殖威胁，在漫长的历史长河中，细菌演化出一套高度复杂且精密的进化、防御机制。细菌通过遗传突变实现演化，其中一些突变是随机的，另一些则是通过其它细菌来获得。这些突变由亲代细菌传给子代，进而赋予了后代细菌抵御抗生素进攻的能力。

       细菌抵御进攻的第一道防线通常是其细胞壁及细胞膜，细菌通过收缩边界，降低细胞壁通透性，阻止抗生素进入其内部。即使极少部分抗生素突破了第一道防线，往往会立即面临细菌自身的扫荡、驱逐机制（外排泵），这是第二道防线。位于细菌细胞膜上的外排泵类似于反向真空吸尘器，可以将好不容易才突破细胞壁防线的抗生素排除。

       当然，即使这样，一些抗生素也会局部突破第二道防线，进入细菌体内。然而，在细菌体内还存在类似于β-内酰胺酶之类的切割酶，它可以攻击并切割β-内酰胺类抗生素，破坏抗生素分子完整的结构，进而使其丧失对细菌的攻击能力。而β-内酰胺类抗生素恰恰是目前人类应用最广泛、使用量最大的一类抗生素。除此以外，细菌还能通过诸如化学基团干扰、结构改变等方式应对抗生素的攻击。

       细菌的多道防线机制是自然界最古老的创造之一。在与人类共同演化的过程中，每个节点似乎都不输人类，按照这个规律发展下去，人类在和细菌的“军备竞赛”中将面临极其严峻的后果。

       如下表所示，包括抗真菌药物在内的新型抗生素上市后，耐药菌迅速产生。

       新型抗生素耐药一览(来源：时节创投)

       随着抗生素的广泛应用，抗菌药物耐药已成全世界亟待解决的重要公共卫生问题。2020年6月世界卫生组织预测，由于2019冠状病毒大流行导致抗生素的使用增加，最终将导致更高的细菌耐药率，进而影响到大流行期间和以后的疾病负担和死亡人数，也许下一次“无声的大流行”来自临床上的细菌耐药。

       在“2020耐药格兰阴性菌论坛”期间，上海市新冠肺炎救治专家组组长、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏在呼吁：“我国应该拿出新冠防控一半的力量，来落实好抗菌药物耐药的防控措施，着力避免耐药菌引起的死亡。”

抗生素的悖论

       根据美国疾病预防控制中心的数据，每年有近300万美国人被抗生素耐药性细菌感染。其中，大约有35000人死亡。全球范围内，每年约有70万人死于这类感染。世界卫生组织预计，以目前的速度，到2050年，每年可能有约1000万人死于耐药性细菌感染。

       显而易见，在抗耐药菌领域存在着巨大未满足的临床需求。但我们不得不接受一个事实：自从上世纪80年代达托霉素被发现以来，我们已经三十多年没有研发出新机制的抗生素了。究其原因，是发现抗生素并将其推向市场对制药公司来说通常是一个亏本的买卖。

       2017年的一项估计显示，开发一种抗生素的成本约为15亿美元，与此同时，抗生素销售产生的平均收入约为每年4600万美元。因此，许多大型制药公司已经退出市场，转而追求有利可图的重磅药，比如近年来红到发紫的肿瘤、免疫领域的药物。

       新药研发是一个艰难而烧钱的过程，对于抗生素来说尤其如此。站在药物经济学的角度，抗生素的研发远不及其它领域创新药有利。

       首先，在不考虑一些需要长期服用抗生素的慢性疾病的情况下，抗生素临床使用周期较短，长则5-7天，短则1-3天。相对较短的生命周期天然地压缩了药物销量，进而影响了药企的利润。

       其次，抗生素使用量增速最快的市场往往是经济落后的国家或地区，支付能力极为有限，即使是欧美国家也面临随时被替代的风险。例如，在英国，国家健康与护理卓越研究所 (NICE)负责评估新药的临床获益和成本，尽量压低抗生素类药物的价格；一种新药要纳入澳大利亚政府的药品福利计划（该计划补贴药物费用）必须得到卫生专业人员和经济学家委员会的批准，该委员会评估该药物是否物有所值。

       最后，一款临床显著获益的新型抗生素上市后并不会像其它领域的新药一样被广泛使用。恰恰相反，它的宿命常常是“刀兵入库，马放南山”。因为在现有抗生素能发挥药效的情况下，不会轻易动用新型抗生素，这是为了减缓临床耐药菌进化的步伐，给临床医生留下最后一张底牌。

 疫 苗或可破局

       2016年，为积极响应世界卫生组织发布的《抗微生物药物耐药性全球行动计划》，我国多个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016-2020年）》，在国家层面采取综合治理措施应对细菌耐药，从药物研发、生产、流通、应用、环境保护等各个环节加强了监管，其中提到，将支持新型抗感染药物、疫 苗的研发。

       2017年，世界卫生组织发布了一份“抗菌素耐药性（AMR）重点细菌病原体”清单，以指导开发新的有效药物以对抗抗菌素耐药性的研究重点。目前，只有三种针对优先细菌病原体的获得许可的疫 苗，分别是：肺炎球菌结合疫 苗 (PCV)、 b型流感嗜血杆菌(Hib)疫 苗和伤寒结合疫 苗 (TCV)。

       其中，肺炎球菌结合疫 苗 (PCV)在婴幼儿中的常规疫 苗接种使得侵袭性肺炎链球菌病（IPD）发病持续减少，且在儿童常规免疫规划背景下，未接种PCV的大龄儿童和成人的IPD疾病负担也显著下降。b型流感嗜血杆菌(Hib) 疫 苗能诱导机体产生免疫记忆，产生强免疫反应，而且对再次接种亦能产生加强反应，提高了疫 苗的保护性能。伤寒结合疫 苗 (TCV)可有效降低9个月至16岁儿童的伤寒菌血症风险。

       2018-2019年巴基斯坦海得拉巴爆发耐药性伤寒沙门氏菌感染，在为 13,000多名儿童接种伤寒结合疫 苗后，研究人员发现该疫 苗能够在人口稠密的环境中遏制广泛耐药的伤寒沙门氏菌爆发。

       在最近的新冠大流行期间，以mRNA为代表的新型疫 苗的快速响应，再次让人们看到了疫 苗在抵御传染病爆发方面的不可或缺的作用。越来越多的专家认为，后疫情时代疫 苗，尤其是新型疫 苗可以在其它领域，比如肿瘤、抗耐药菌，发挥关键作用。

       疫 苗是预防性使用的，因此在细菌在初始感染后开始繁殖（低病原体负荷）之前以及不同组织和器官受到影响之前就起效，这大大降低了产生耐药性突变并传播的可能性。此外，抗生素通常是单靶点的，而疫 苗通常包含多个免疫原性表位，如果要突破疫 苗的防线，细菌需要产生更多的突变才能对疫 苗产生耐药。

       抗生素和疫 苗的作用机制和耐药性的出现

       疫 苗可以直接或间接减少抗微生物药物耐药性的出现和传播。首先，针对特定细菌病原体的疫 苗可降低耐药病原体的流行率以及抗生素的使用。这种效果的最 佳记录例子可能是肺炎球菌疫 苗。此外，疫 苗接种通过预防病毒感染间接影响抗微生物药物耐药性。例如，流感疫 苗可以减少抗生素的不当使用，并预防感染流感病毒的患者可能发生的继发性细菌重叠感染。

       抗耐药菌疫 苗的开发进展

总            结

       日益凸显的细菌耐药问题是现代医学的严重威胁，也给各国医疗保健系统增加沉重的负担。随着全球经济增速放缓及通胀的威胁，各国公共卫生决策者不得不在卫生投资中做出正确的选择。疫 苗是解决抗耐药菌耐药性问题的前置工具，是控制医疗保健体系成本最 具效率和效果的方法。随着生物化学合成技术、人工变异技术、分子微生物学技术、基因工程技术等现代生物技术的发展，新型疫 苗开发技术不断成熟，疫 苗研发、存储、配送也将朝着更具成本效益和公平性的方向发展，我们期待将来更多的抗耐药菌疫 苗能发挥出它们真正的作用。

参考文献

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       7.Why big pharma has abandoned antibiotics

       8.Develop more vaccines to combat ‘silent pandemic’ of antimicrobial resistance: WHO

       9.https://seads.adb.org/solutions/vaccines-against-antimicrobial-resistance-short-and-long-term-solutions-end-invisible

       10.The antibiotic paradox: why companies can’t afford to create life-saving drugs

       11.被忽视的威胁：耐药性细菌不输新冠病毒，每年造成数十万人死亡

       12.高端抗生素：人迹罕至的赛道

       13.投资与回报不成比例众多抗生素企业倒闭或裁撤

       14.[关注]疫 苗科学如何帮助解决抗菌素耐药性

       15.https://microbenotes.com/central-dogma-replication-transcription-translation/

       16.Biography of Resistance: The Epic Battle Between People and Pathogens

       17.穆罕穆德.H.扎曼.耐药菌小史[M].北京：中信出版社，2021