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       日前，强生公司及其合作伙伴传奇生物因“产能供应问题”，决定暂时不在英国推出CAR-T产品 Carvykti，并已退出在英国的报销评估程序。

       Carvykti是传奇生物的一款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，于2022年2月获FDA批准上市。在美国市场，传奇生物与强生进行合作，共同进行Carvykti的商业化推广。事实上，在美国市场，产能供应问题也伴随着Carvykti。在年初的财报电话会议上，强生首席执行官Joaquin Duato也强调了Carvykti产能不足的问题，他表示：“对Carvykti的需求非常强劲，强生正在努力建立产能并扩大其供应商网络。”

       为了解决产能问题，传奇生物曾在去年10月公布了一项计划，将对强生在新泽西州Raritan的一家共享细胞疗法制造工厂的投资增加一倍。合作伙伴还在比利时Ghent建造另一个工厂。尽管投入了大量资金，但强生发言人依然没有给出解决产能不足的确切时间表。

       CAR-T细胞治疗市场空间巨大，但产能问题一直堪忧

       CAR-T细胞治疗，又称嵌合抗原受体T细胞疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。近年来，以CAR-T为代表的细胞疗法已经在治疗多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等多种癌症的临床试验中取得了成功，改变了癌症治疗格局，是当今医学研究最前沿也是最热门的方向之一。

       自2017 年 8 月，诺华的CAR-T细胞疗法Kymriah 经FDA批准上市后，细胞疗法的序幕彻底拉开。随后赛道逐渐升温，全球药企蜂拥而至。FDA陆续批准上市了吉利德/Kite的 Yescarta 和 Tecartus、BMS的Breyanzi和Abecma、传奇生物的Carvykti（西达基奥仑赛）等。根据Global Date数据，目前全球还有800多种细胞治疗产品处于临床阶段，其中绝大多数为CAR-T疗法。

       全球已上市CAR-T产品（公开资料）

       据Coherent Market Insights预测，在2018-2028年期间，全球CAR-T细胞治疗市场规模的平均年复合增长将达46.1%，预计到2030年市场规模可达218亿美元。

       虽然市场空间巨大，但产能问题一直影响着CAR-T的可及性。除了传奇生物Carvykti受影响外，吉利德/Kite、诺华、BMS的CAR-T疗法都曾遭遇产能瓶颈。BMS的首席商务官Chris Boerner曾表示，导致Abecma供应缺口的一个主要原因是制造细胞疗法的病毒载体短缺。他还指出，病毒载体供应受限的问题一直困扰着全球CAR-T细胞疗法制造业。

       那么什么是病毒载体？为何会造成短缺现象？药企又是如何解决的呢？

       CAR-T疗法的关键原材料——慢病毒载体

       临床上，CAR-T的生产制备过程主要包括T细胞的富集和分离、T细胞活化、扩增。使用病毒或非病毒载体系统进行CAR基因转移、然后在体外进行CAR-T细胞扩增，最后将制成的CAR-T细胞产品进行低温贮藏，整个制造周期一般需要2～4周。在整个过程中，将特定的CAR分子转导进T细胞是非常重要的环节。

       CAR分子递送进入T细胞的方法分为两大类：病毒载体转染和非病毒载体转染。其中病毒载体转染主要包括：γ-逆转录病毒载体、慢病毒载体。非病毒载入主要有电穿孔、细胞挤压和纳米粒子递送系统等。

       目前，用于CAR-T的基因转导主流方法仍是病毒转导，主要有γ-逆转录病毒和慢病毒。γ-逆转录病毒在转录起始位点和CpG岛附近表现出优先插入，这有导致细胞癌化的风险。另外，γ-逆转录病毒不能感染非分裂细胞、而且病毒滴度低，因此，在临床试验中，γ-逆转录病毒已逐渐被慢病毒转导所取代。

       慢病毒载体是一种源于人类免疫缺陷病毒（HIV）的基因载体。在构建慢病毒载体时，为了避免产生有复制能力的病毒，会把HIV-1基因组分装于不同的质粒钟，再共转染细胞，最终获得只有一次感染能力而无复制能力的慢病毒载体。与γ-逆转录病毒相比，慢病毒可携带的外源基因片段更大，并可以感染分裂和非分裂细胞，而且优先插入基因的内含子，致癌风险较低。一系列优势，让慢病毒成为细胞疗法的主流载体。目前大部分CAR-T细胞的制备均使用慢病毒载体，如诺华的Kymriah和药明巨诺的瑞基奥仑赛等，均是依靠慢病毒载体完成CAR-T细胞制造。

       但是慢病毒载体工艺以及大规模GMP生产的难度较高、产能短缺已成为细胞与基因疗法药物开发的主要瓶颈之一。

       国内自建产能成为主要解决方案

       为了保障未来CAR-T放量后的产能需求，在国内，CAR-T产品较为成熟的企业已经走上了自建产能的道路。

       复兴凯特

       复星凯特目前的CAR-T商业化生产基地位于上海张江创新药产业基地，根据复星医药2021年度业绩媒体沟通会公开信息显示，当前CAR-T的商业化生产基地可满足一到两年的产能需要。公司也在同步建设第二个综合生产线。

       药明巨诺

       药明巨诺的CAR-T商业化生产基地位于苏州工业园区，占地约10000平方米，产量达5000例自体CAR-T产品，通过资质认定且全面按照GMP标准运营，可满足每年2500例自体CAR-T细胞治疗的产能需求。此外，公司用于临床生产的基地位于上海外高桥，占地约4000平方米，设计产能约为每年500例。

       传奇生物

       传奇生物与金斯瑞于2019年在镇江合作建立CAR-T商业化生产基地，总建筑面积约为150000平方米，可同时满足中国、美国及欧洲对cGMP的要求。

       耀邦生物：非病毒定点整合CAR-T技术

       除了自建产能外，耀邦生物还研发了创新性非病毒定点整合CAR-T技术，以解决产能瓶颈问题。2022年8月，华东师范大学研究团队联合浙江大学医学院研究团队以及邦耀生物研究人员在Nature上发文报道了这种创新性非病毒定点整合CAR-T技术（Quikin CART）。

       Quikin CART可在不使用病毒载体的情况下，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，通过一步电转完成CAR序列在T细胞基因组特定位点（PD1）的精确插入，有效解决了目前CAR-T技术的病毒使用和随机整合问题。

       这项Quikin CART技术结合了非病毒制造工艺和精准基因组编辑的优势，简化了制造过程，缩短了制备时间，降低了生产成本，同时提高了CAR-T产品的安全性和有效性。Quikin CART技术使CAR-T细胞的精准化、多样化改造成为可能。

       随着越来越多的CAR-T产品即将步入临床，如何快速规模化地进行相对个性化的生产制备，并保证产品安全性和质量稳定性，是目前行业面临的一大挑战。产能紧张、生产效率不足，以及对复杂、专门定制化设施的需求都是病毒载体生产亟待解决的问题，除了扩大产能外，研究人员也提出了多种设想来进行尝试与方案的完善，如新的细胞系、悬浮培养以及对于上下游其他步骤的创新突破等，都是提高细胞与基因治疗产能的解决方案。未来，随着生产技术的进步与更迭，CAR-T产品将变得更加可及。

       主要参考资料：

       1. J&J shelves Carvykti's UK launch amid manufacturing shortfalls (fiercepharma.com)；

       2. A. P. Manceur, M. Loignon, R. Gilbert, Cost-Effective Biomanufacturing Of Lentiviral Vectors. Bioprocess Online, 2022.

       3. N.Elizalde, J.C.Ramírez, Lentiviral vectors: key challenges andnew developments. Cell & Gene Therapy Insights 2021; 7(6), 667–677.

       4.《市场空间巨大！非病毒CAR-T疗法成发展趋势》，邦耀实验室，2023-02-24。