如果你是一家Biotech创始人，在新冠疫情伊始，发现自己的管线中一款研发了近20年的药物，有可能成为新冠“神药”。

       这个时候，摆在你面前的有两条路：

       一条路，自己研发这款药物，凭借新冠药物的想象空间获得不菲的融资，然后冲击IPO，最终收获一家上市公司，走上人生巅峰。

       另一条路，趁着风口，把自己的药物高价卖给大药企。虽然拿到的钱少一些，但总算落袋为安，不用再担心资金、研发风险。如果运气好，药物上市后还能持续收到分红。

       你会怎么选？大部分国内Biotech，可能倾向于选择第一条路。要赌，就赌把大的。

       不过，今天我们故事的主角Oncolmmune却是一家非典型Biotech，选择了第二条路。没有大起大落，但也收获颇丰，两年靠两款新药赚到6.25亿美金，约合人民币43亿元。

       第一条路，看似风光，实则风险极高。没人知道输赢，没人能够预判风险，因为九死一生是创新常态。

       就像一场危险游戏，周期长、耗资大，研发中的各个环节都有可能失败。并且，技术的进步、经验的累积以及资本的加速，并不会降低一款新药的死亡率。

       或许，未来，第二条路会成为国内越来越多Biotech的正确打开方式。

赌大还是赌小

       故事的开头总是充满着希望。

       十几年来，Oncolmmune一直专注研发first in class药物CD24Fc。

       2019年末，CD24Fc完成了二期临床试验，用于治疗移植物抗宿主病（GVHD）。正常情况下，CD24Fc还需要几年的时间完成三期临床试验，以证明自己的实力。

       但是，新冠疫情的到来，改变了一切。在临床试验中，研究人员发现接受CD24Fc治疗的新冠重症患者，实现临床康复的机会增加60%，死亡或呼吸衰竭的风险降低了50%以上。这一表现，已经好过当时被称为新冠“神药”的瑞德西韦。

       在全球范围都缺少新冠特 效药的情况下，CD24Fc显露出治疗新冠重症的潜力，让这家Biotech迎来了改变命运的选择权，是借此机会融资上市冲击IPO，还是将药物卖给大药企落袋为安？

       在命运的交叉路口，OncoImmune选择了后者。2020年11月，默沙东宣布以4.25亿美元收购OncoImmune，获得其拳头产品CD24Fc。

       同时，OncoImmune把与CD24Fc无关的资产分拆为一家新公司OncoC4，新公司仍然由OncoImmune创始人及原股东拥有。默沙东还向OncoC4投资了5000万美元，成为其股东。

       当时，在一些市场人士眼中，这笔交易算不上划算。毕竟，如果凭借CD24Fc冲击上市，OncoImmune会获得更大的想象空间，而选择后者注定只能小富即安。

       但从后视镜角度来看，Oncolmmune将CD24Fc卖给默沙东的选择颇为明智。因为，交易后半年，FDA拒绝了CD24Fc的EUA申请。

       对于财大气粗的默沙东来说，CD24Fc上市失败，4.25亿美元打水漂，并不会对其造成太大影响，但对于Oncolmmune就不一样了。

       试想一下，如果Oncolmmune当时选择凭借这一款药物的临床数据就融资上市，那么后来的故事大概率会发展为，拳头药物上市失败，公司股价大跌、现金流紧张，最终Oncolmmune会跟目前大部分寒冬中的Biotech一样陷入裁员甚至破产的命运中。

       如今，CD24Fc未能上市，OncoImmune虽然拿不到后续的里程碑款，但是4.25亿美金的收购款已经落袋为安。这笔巨款也足够支撑OncoC4继续进行新一轮的药物研发。

 两年净赚6亿美元

       实际上，拿到4.25亿美元首付款的OncoImmune，带着新公司OncoC4投入到新一轮创新药物的研发中，并且取得了不错的成绩。

       OncoC4新的拳头产品是CTLA-4单抗。虽然早在2011年，百时美施贵宝的CTLA-4抑制剂伊匹木单抗就在美国获批上市，成为全球首 个问世免疫检查点抑制剂。

       不过，由于伊匹木单抗容易过度激活免疫系统，超过70%的患者会出现腹泻、皮疹等副作用，更有甚者还因免疫系统过度激活而死亡，这使得其商业化之路走得并不顺畅。2022年，伊匹木单抗收入不过21.31亿美元，远低于PD-1单抗O药82.5亿美元的收入。

       CTLA-4靶点的风头也远不及PD-1靶点。如此背景下，不少药企都“放弃”了CTLA-4抑制剂的研发。OncoC4是一个例外，其对CTLA-4抑制剂ONC-392进行了差异化创新。

       我们知道，CTLA-4分子的缺乏会导致严重的自身免疫反应。像伊匹木单抗就把CTLA-4分子从膜表面送到了胞内的溶酶体进行降解，导致了严重副反应。

       而ONC-392是第一个酸性敏感型CTLA-4抑制剂，在正常组织、器官的PH下，其能与CTLA-4发生强烈的相互作用。当PH值小于6，也就是处于肿瘤的酸性微环境中时，ONC-392则会迅速与CTLA-4分子分离，使CTLA-4避免被抗体诱导的溶酶体降解。

       通过这种方式，CTLA-4也就不会被溶酶体降解，从而降低了CTLA-4抑制剂的毒 性。

       2022年11月公布1/2期临床数据也显示，ONC-392导致的副作用发生率较低，13名患者中报告了三例3级(23%)免疫相关不良事件，并没有4级或5级免疫治疗相关不良事件。

       这也意味着，OncoC4有可能打破毒 性问题桎梏，为CTLA-4抑制剂打开更大的想象空间。也正因此，ONC-392获得了BioNTech的青睐。3月20日，BioNTech以2亿美元的首付款，引进了ONC-392。

       两年时间，OncoC4及其前身达成两次重磅交易，总交易额超过6亿美元。

       试想一下，在创新药研发举步维艰的今天，如果当初错过了大药企抛出的橄榄枝，OncoC4或许还在创新药的九死一生中挣扎。

       OncoC4及其前身也为我们展示了Biotech的另一种打开方式：将药物研发做到极 致后，再通过卖出产品反哺下一轮的创新药研发。

Biotech的正确打开方式？

       得益于小公司和研发团队的灵活、高效，创新药研发的流程更顺畅。在欧美等成熟的医药市场，十几个人、甚至几个人组成的生物科技公司，往往在创新药研发进入到临床前期阶段时，便会选择高价卖给大药企。

       Oncolmmune便是这样一个代表，由一对华人科学家夫妇在2000年成立，2020年被收购时，员工也不过十几人。

       这样一家老Biotech并不常见。在美国，Biotech生存率不超过5年的占比约29%，5-10年占比约36%，能存活10年以上的公司也不超过36%，还有99%的研发失败率。因此在认知层面，失败应该是Biotech的常态。

       事实上，它们早已认清现实。正如《Nature》上刊登的一篇文章中提到，在对770家Biotech进行研究后发现，在15年的时间里，Biotech被收购的频率与IPO的频率几乎一样高：10.5%的Biotech会被收购，10.2%的Biotech会成功IPO。

       而从投资回报率上来看，Biotech被大药企并购所带来的回报甚至高于IPO。

       另一篇研究提到，在大多数情况下，Biotech的IPO并未为投资者带来正回报。据41家IPO公司样本显示，只有12家公司实现了盈利，而这些公司的平均盈利年限仅为2.3年。相比之下，收购则为投资者带来了平均7660万美元的回报。

       对于经历过多次美国生物科技周期沉浮的Oncolmmune来说，想必对Biotech的发展路径认知更为清晰。

       回到国内来说，过去国内的Biotech的发展几乎只有一条路可选择，那就是做出一两个超级产品，凭借这些产品进阶成为一家Biopharma。

       在过去创新药行业景气、融资窗口尚未关闭的时候，也的确能有一部分Biotech成功跨越阶级，成长为Biopharma，比如百济神州、君实生物、信达生物等等。

       如今时移事易，在国内创新药研发内卷加剧、融资窗口逐渐关闭的情况下，一家Biotech想要再进阶为Biopharma，难度已经是地狱级别。

       在这种情况下，Biotech们也是时候学会与成为Biopharma的执念和解，试着去拥抱Biotech的另一种打开方式。

       当然，企业经营策略层面的问题，各家有各家的选择，没有标准答案，难的是在战略层面，上下高度一致，如Oncolmmune数十年如一日，坚持源头创新。

       因为不管是Biotech还是Biopharma，能够带来真正的创新、满足未满足临床需求的药企就是好的药企。