9月26日，信达生物1类新药「匹康奇拜单抗注射液」的上市申请获CDE受理。匹康奇拜单抗（IBI112）是信达生物自主研发的一款重组抗白介素23p19亚基（IL-23p19）抗体，可特异性结合IL-23p19亚基，通过阻止IL-23与细胞表面受体结合，阻断IL-23受体介导信号通路发挥抗炎作用。

       匹康奇拜单抗是首 款报产的国产IL-23p19靶向单抗，被开发用于治疗斑块状 银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病等自免疾病。

       2024年5月，匹康奇拜单抗治疗中重度斑块状银屑病的临床研究CLEAR-1达成主要终点和所有关键次要终点。CLEAR-1研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，共纳入500例中重度斑块型银屑病患者，研究中患者按1:2:2的比例随机接受安慰剂、匹康奇拜单抗200mg（0，4，8周3次给药）后，在20周开始接受200mg或者100mg每12周一次给药的长期维持。该研究设置双主要终点，分别为第16周时达到PASI 90的受试者比例，和第16周时达到静态医师总体评分（sPGA）清洁（0分）或接近清洁（1分）的受试者比例。

       CLEAR-1研究达到双终点：第16周时，匹康奇拜单抗合计组PASI 90和sPGA 0／1分的受试者比例分别达到80.3%和93.5%，均显著优于安慰剂组（PASI 90: 2.0%，sPGA 0/1: 13.1%）。而且，至第52周治疗期间，匹康奇拜单抗两个剂量组达到PASI 90和sPGA 0／1分的受试者比例维持稳定。第52周时，200 mg组PASI 90和sPGA 0/1分别维持在84.9 %及85.9 %。

       此外，匹康奇拜单抗两个剂量组所有关键次要终点均顺利达成，包括第16周时达到PASI改善≥75%（PASI 75）的受试者比例、第16周时达到PASI改善100%（PASI 100）的受试者比例、第16周时达到sPGA清洁（0分）的受试者比例和第16周时皮肤病生活质量指数（DLQI）评分为0或1分的受试者比例。匹康奇拜单抗对上述指标的改善均显著优于安慰剂组，展现出了高竞争力并基本稳健维持至第52周。

       安全性方面，匹康奇拜单抗整体安全性良好，较以往临床研究未发现新的安全信号。

       上述数据表明，匹康奇拜单抗治疗中重度斑块状银屑病短期疗效明显，且一年期治疗内可维持长期稳健且强劲的皮肤清洁疗效。此外，匹康奇拜单抗维持期可以实现每12周一次给药，明显提高患者的依从性。期待匹康奇拜单抗早日获批上市，造福国内中重度斑块状银屑病患者。

       IL-23靶点进展

       IL-23是一种参与炎症过程的细胞因子，由p19和p40两条链组成。IL-23被细胞膜上的异二聚体受体蛋白复合物所识别，IL-23受体包括IL-12受体β1和IL-23受体2个亚基，IL-23主要通过与其受体相互作用，激活下游信号通路发挥生物学功能。

       研究发现，IL-23主要作用于Th17细胞，在Th17细胞的增殖与稳定中发挥重要作用，并能促进Th17细胞产生IL-17A、IL-17F及IL-22等炎性细胞因子。对于Th17细胞的调节作用，转导中断会导致多种免疫介导的疾病拮抗，如自身免疫性脑脊髓炎、胶原诱导性关节炎、T细胞介导的结肠炎、银屑病等。此外，IL-23还具有诱导肿瘤发生、改善肿瘤细胞增殖和更新的作用。

       据Insight数据库，目前全球已批准5种IL-23靶向药，其中3种在国内获批，详见下表。作用靶点上，乌司奴单抗是一种IL-12/23p40靶向单抗，另外4种均属于IL-23p19靶向单抗。适应症上，大多数被批准用于治疗斑块状银屑病、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎。市场表现上，乌司奴单抗最 佳，2023年全球销售额突破百亿美元，2024上半年达到53.36亿美元。利生奇珠单抗单抗次之，2024上半年销售额达47亿美元。

       此外，目前全球还有几款在研IL-23靶向药，其中信达生物的匹康奇拜单抗、康方生物的依若奇单抗进展相对较快，已在国内申请上市。这两款药物作用靶点存在差异，依若奇单抗是康方生物自主研发的一款IL-12/IL-23靶向全人源单抗，可特异性、高亲和力结合至IL-12、IL-23细胞因子两者共同的p40蛋白亚单位，从而阻断各自介导的细胞免疫反应。

       2023年8月，依若奇单抗治疗中重度斑块型银屑病的上市申请获CDE受理，成为首 个申报上市的IL-12/IL-23靶向国产创新专利药。2023年欧洲皮肤病与性病学会（EADV）年会上公布的依若奇单抗治疗中重度斑块型银屑病的III期注册临床研究结果显示：依若奇单抗治疗中重度斑块型银屑病疗效显著，安全性良好，在改善皮损的同时有效提高了患者的生活质量。

       具体数为：与安慰剂相比，依若奇单抗135mg剂量给药显著提高了患者第16周PASI75和sPGA0/1应答率。依若奇单抗组的PASI75和sPGA0/1分别为79.4%和64%，而安慰剂组为16.5%和11.7%。

       可以看出，依若奇单抗有点对标强生的乌司奴单抗。但由于未进行头对头研究，两者的疗效无法进行对比，不过依若奇单抗表现也不错，而且其每年仅4次（首年5次）的给药频次也有助于提高患者用药依从性。

       荃信生物的QX004N处于临床II期，它是一款特异性结合人IL-23的重组人源化IgG1单抗，通过特异性结合人IL-23的p19亚基，阻断细胞外IL-23与细胞表面IL-23受体的结合，抑制IL-23介导的促炎细胞因子和趋化因子的释放，从而达到治疗效果。2024年4月，荃信生物与翰森制药达成战略合作并签署合作协议，将QX004N在合作区域（中国大陆+中国香港+中国澳门+中国台湾）所有可开发剂型和适应症的独家研发、生产及商业化权益授予翰森制药，交易总金额超11亿元。

       总结

       整体来看，IL-23靶点竞争并不像自免疾病其他靶点IL-17、IL-4等竞争激烈，但也已取得不错进展，已上市药物中的乌司奴单抗已进入百亿美元行列。近年，我国药企在IL-23靶向药领域逐渐崭露头角，康方生物的依若奇单抗、信达生物的匹康奇拜单抗先后申请上市。期待早日迎来国产创新IL-23靶向药，造福国内斑块状银屑病等自免疾病患者。