——文中配图出自：midjourney

       单克隆抗体（monoclonal antibodies, 简称：单抗）本身并不是抗生素，但它们可以作为对抗细菌病原体的一种策略。在抗生素耐药性日益严重的背景下，单抗提供了一种潜在的替代或补充治疗手段。当前，抗菌素耐药性已经成为全球范围内的重大公共卫生问题，传统的抗生素在许多细菌感染中逐渐失效。为此，科学家们正在寻求新的治疗手段，其中，单抗被视为一种极具前景的解决方案。

       最近，剑桥大学的研究人员利用基因工程技术，成功开发了一种抗细菌感染的单抗，这种抗体能够预防由鲍曼不动杆菌引发的感染。研究中，科学家使用了转基因小鼠，这些小鼠经过改造后具备了类人免疫系统，能够生成人类抗体，而非小鼠抗体。这种抗体不仅能够识别细菌，还能帮助免疫系统抵御感染。通过克隆产生抗体的细胞开发的单抗，可能为解决这一问题带来新的希望。本文对此做一分析。

       探索单抗的潜力，直面耐药与顽固感染

       事实上，单抗作为一种医学领域的新兴工具，已经在癌症和自身免疫性疾病的治疗中展现出了巨大潜力。例如，赫赛汀（Herceptin）在乳腺癌治疗中扮演了重要角色，而Humira则被广泛应用于类风湿性关节炎、牛皮癣、克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗。单抗的核心机制在于其能够识别并精准靶向特定抗原，例如COVID-19疫情期间的SARS冠状病毒的穗状蛋白。

       单抗虽然不是传统意义上的抗生素，但它们提供了一种对抗细菌病原体的有前景的替代策略。这些抗体具有高度的特异性，能够精准识别并结合细菌表面的特定抗原，通过多种机制如直接杀菌、中和毒素、阻断细菌粘附、抑制生物膜形成、促进吞噬作用和激活补体系统等发挥作用。与传统抗生素相比，单抗因其独特的作用机制，可能更不易导致细菌耐药性的发展。例如，鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）与医院感染相关，尤为常见于亚洲地区。鲍曼不动杆菌的感染不仅顽固且危险，它可以引发致命的呼吸道疾病、败血症，特别对免疫力尚未完全发育的新生儿构成巨大威胁。这种细菌通过受污染的表面、医疗设备或人与人的接触传播，近年来，它的许多菌株对几乎所有现有抗生素都产生了抗药性，使得传统治疗手段失效。研究团队发现，这些抗体能够有效防止鲍曼不动杆菌的感染，尤其是从临床样本中提取的感染源。

       单抗作为一种新兴抗菌药物的独特优势

       单抗作为一种新兴的抗菌药物，展现出诸多独特优势，使其在对抗抗菌素耐药性问题上具有巨大潜力。首先，它能够高度特异性地靶向病原体的特定抗原，避免广谱抗生素带来的副作用，如对正常有益菌群的破坏和肠道菌群失调。这种靶向性使得单抗不仅可以精准攻击细菌，还能通过增强宿主免疫系统来共同消灭病原体，从而起到双重打击的效果。更为重要的是，单抗的作用机制不同于传统抗生素，它通过结合病原体表面的特定蛋白来发挥作用，从而降低了细菌产生耐药性的可能性，延缓了耐药性的发展。与抗生素联合使用时，单抗还能协同增强疗效，特别是在多重耐药菌感染的情况下，两者的组合能够更有效地对抗复杂感染，减少细菌逃逸的风险。

       此外，单抗的半衰期通常较长，能够在体内持续发挥作用，提供长时间的抗感染保护。这对免疫力低下的患者或术后感染风险较高的人群尤为重要，他们可以通过单抗的预防性应用获得持续的防御屏障。相比于传统抗生素的频繁使用，单抗治疗频率较低，从而降低了治疗过程中的不便和不良反应。单抗的安全性也更加显著，因其高度靶向性，副作用较少，适合那些对抗生素耐受性差或有过敏反应的特殊人群使用。

       类似抗生素的单抗是如何制造的？

       这项研究中，科学家们利用转基因小鼠，通过暴露其免疫系统于鲍曼不动杆菌的外膜，触发了小鼠的免疫反应。研究人员随后从中分离出近300种不同的抗体，并对其进行了测试，最终确定单抗mab1416为最有效的抗体。这一过程不需要将活细菌直接引入小鼠体内，而是通过多种元素免疫，筛选出能产生最 佳免疫反应的抗体。同时，为了进一步验证单抗的效果，研究团队将被mab1416抗体治疗过的小鼠暴露于从一个儿童重症监护室患有败血症的病人中分离出的鲍曼不动杆菌。结果显示，与未接受抗体治疗的小鼠相比，治疗小鼠的肺部细菌负荷显著减少，显示出抗体对感染的强效预防能力。

       值得一提的是，当前全球的单抗的生产技术已经相对成熟，并且可以根据不同病原体的特性进行设计和优化，开发出针对特定菌株或感染类型的定制化抗体。这种定制化治疗方式使单抗适应性强，能够满足复杂临床需求，尤其是在抗生素疗效有限或失效的情况下，单抗成为了替代选择。更重要的是，单抗不仅适用于治疗已发生的感染，还可以在高危人群中作为预防性药物使用，避免感染的发生，这在面对抗菌素耐药性日益严重的全球性挑战时，提供了新的解决路径。

       小结与展望

       综上所述，抗菌素耐药性的问题已引发了全球范围内的关注和紧迫感。每年，成千上万的人因抗生素失效而丧命，而传统抗生素的开发速度无法跟上耐药菌株的进化速度。因此，开发新的治疗手段如单抗，显得尤为重要。单抗可以针对特定细菌进行精确打击，避免对人体的无差别杀伤，减少不必要的副作用，从而成为抗击抗菌素耐药性的一项革命性技术。未来一方面，虽然仍需更多的研究和临床试验，但这种疗法有望为未来抗击耐药性细菌提供一种新的手段，前景光明。另一方面，尽管单克隆抗体的生产成本较高，但随着技术的进步，成本问题有望得到缓解，进而使这种治疗手段在临床应用中变得更加普及。

       参考资料：

       1..Baker, S., Krishna, A., Higham, S., Naydenova, P., O’Leary, S., Scott, J. B., ... & Reece, S. T. (2024). Exploiting human immune repertoire transgenic mice for protective monoclonal antibodies against antimicrobial resistant Acinetobacter baumannii. Nature Communications, 15(1), 7979.

       2.Troisi, M., Marini, E., Abbiento, V., Stazzoni, S., Andreano, E., & Rappuoli, R. (2022). A new dawn for monoclonal antibodies against antimicrobial resistant bacteria. Frontiers in Microbiology, 13, 1080059.

       3.La Guidara, C., Adamo, R., Sala, C., & Micoli, F. (2024). Vaccines and monoclonal antibodies as alternative strategies to antibiotics to fight antimicrobial resistance. International Journal of Molecular Sciences, 25(10), 5487.