2024年7月12日，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《关于公开征求ICH指导原则草案意见的通知》，内容为收集中国地区关于第2b阶段指导原则草案的意见并反馈ICH。不出意外的话，当前发布的内容附件中《M14：使用真实世界数据进行药品安全性评估的药物流行病学研究：规划和设计》即为未来的药物安全性评价指南。本文对其要点做一总结。

  ICH是什么？各个技术指南之间有什么区别？

       国际人用药品注册技术协调会（ICH）是一个由美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和日本药品和医疗器械管理局（PMDA）等主要监管机构以及制药行业和科研机构共同参与的国际组织，致力于推动全球药品注册过程中科学和技术标准的协调与统一。ICH的技术指南，包括Q系列（药品质量与生产）、E系列（临床试验设计与安全数据管理）、M系列（非临床安全研究与注册申请）和S系列（药物安全性与毒性研究），以及E2D指南（上市后安全数据管理），旨在确保药品的安全性、有效性和质量，推动全球药品研发和生产的标准化和协调。

 上市药品安全性评估的重要性在哪里？

       在药品上市后，其安全性评估是一个持续的过程。上市后药品安全性事件可能包括不良反应的增加、药物相互作用、长期效应、药物滥用、药物误用以及生产质量问题，这些问题可能随着药品使用的普及而显现。例如，万络（罗非考昔）因增加心血管事件风险被撤市；文迪雅（罗格列酮）和曲格列酮因心血管疾病风险增加被限制使用或撤回；沙利度胺（反应停）曾导致严重的出生缺陷。这些事件通常会导致药品的重新评估、标签更新、使用限制或撤市，监管机构如美国FDA、欧洲EMA等会采取相应措施以确保公众健康。因此，当前这份文件不仅是一个国际标准，还促进了观察性药物流行病学研究的规划、设计和分析的协调统一。其核心目的是通过利用真实世界数据（RWD），对药品的安全性进行更全面、更准确的评估。

       因此，本文总结了ICH M14中要求的真实世界安全性评价的6个基本原则：

 原则一：利用真实世界数据生成充分证据

       药物流行病学研究对药品安全性评估至关重要，特别是 真实世界数据 （RWD）的应用，它通过覆盖广泛患者群体、提供长期数据、反映实际使用情况、快速识别问题、揭示药物相互作用，并辅助政策和监管决策。RWD的优势不仅加快了药品安全性问题的发现，还提高了监管的科学性和有效性。研究应基于问题设计，遵循明确流程：确定安全性问题、定义研究要素、筛选合适的数据源，最终评估研究局限性和结果解释，确保生成的证据充分解决监管问题。

原则二：明确研究问题后进行可行性评估

       在非干预性研究中，研究问题的明确陈述是至关重要的。研究问题应简明扼要，反映研究目的和要检验的预设假设。在拟定具体问题前，应先查阅文献，以确定并了解知识差距、先前研究的优缺点、预期效果大小以及重要混杂因素。可行性评估是一个系统过程，旨在确定适用于解决特定研究问题的数据，并在不评估治疗组结果的情况下获得潜在研究的统计精度信息。

原则三：方案制定需要多学科团队参与

       药品安全性研究的设计和实施通常需要领域专家的参与。多学科、经验丰富、具备适当的专业知识的研究团队对成功实施安全性研究至关重要。研究方案应包括对研究团队的专业知识和资历的描述。研究设计的选择取决于多种因素，包括感兴趣的研究问题，以及对药物暴露与感兴趣的特定安全性结局之间假定关系的了解程度。

 原则四：数据源及及目标人群需要明确选择与评估

       在支持监管决策前，申办方需评估数据的相关性和可靠性，确保其适用于研究目的，并在研究方案中记录这些关键特征。考虑数据源特征如编码系统、标准化和医疗服务差异对研究设计和解释的影响至关重要。目标人群定义了研究推断的对象，研究人群则通过入选和排除标准来代表这一目标群体，并依据数据元素的完整性和准确性进行识别。

原则五：数据的质量中的偏倚和混杂需要得到有效控制

       研究需在研究前制定数据管理和治理计划，确保数据质量并应对潜在风险，如编码和输入错误。若数据源能充分捕获关键变量，需从概念性定义出发，反映最新医学和科学认识。研究设计需解决偏倚和混杂问题，通过不同阶段采用相应方法，并预先规划分析时间表及处理缺失数据的策略。

       例如，为了有效、精确地估计暴露对相关结局的影响，研究必须解决两种误差：偏倚和混杂。偏倚和混杂可以通过在设计、实施和分析阶段采用不同的方法和途径来解决。研究者应考虑制定在研究期间将要执行的分析的时间表，并在方案的数据管理部分或分析部分中预先规定缺失数据的处理。

原则六：鼓励公开研究报告和交流

       为了提高透明度，支持科学交流，并允许进行可重复的研究，即使没有强制的监管要求，也鼓励研究人员公开研究材料。鼓励在研究开始前在适用的登记中公布方案和统计分析计划，并在研究完成后公布研究报告。进一步分发和交流研究结果的方式可能包括在科学论坛、科学出版物和面向患者或从业人员的交流中非监管性提交材料。

  小结

       综上所述， 真实世界数据 （RWD）的应用在药品安全性事件的发现和评估中显示出独特优势，有助于更全面、准确地评估药品安全性。我国ICH M14指导原则中文版的发布，将促进利用RWD进行药物安全性研究的规划、设计和分析的协调统一，确保研究的科学性和监管的一致性。

 资料来源网站：

       [1]https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/81ced90e5c342b8eb8bb41d5ded6065a

       文中配图出自：midjourney