癌症治疗的复杂性和挑战性往往使其成为医学领域最难攻克的难题之一。传统疗法虽然在一定程度上能控制癌症的进展，但耐药性的出现却常常使得治疗效果大打折扣。因此，对于癌症治疗过程中不断出现的肿瘤耐药性新问题、需要快速反应、难以预测性、长期斗争。

       近日，美国宾州州立大学的研究团队开发了一种新型基因重编程的肿瘤细胞技术，使癌细胞成为“特洛伊木马”，能够自我毁灭并消灭附近的耐药细胞，这一突破性进展有望显著降低癌症的耐药性，使治疗变得更容易。

       抗癌新药研发的挑战有哪些？

       尽管现代个性化抗癌药物的研发取得了显著进展，但其疗效往往受限于癌症本身的多样性和异质性。即便是初期疗法能够有效抑制肿瘤的增长，随着时间的推移，癌细胞通常会进化出耐药性，使得药物逐渐失效，导致癌症复发。

       面对这种情况，对癌细胞的治疗方法，往往陷入一种“打地鼠”的局面：每当一种疗法失效后，他们必须不断寻找新的药物进行治疗，但耐药性总是不断出现，最终使得治疗变得越来越困难。就像玩打地鼠游戏。你不知道哪个地鼠会冒出来，所以你不知道哪种药物是治疗肿瘤的最佳选择。

       基因重编程的肿瘤细胞技术的创新思路

       为了应对这一难题，研究人员提出了一种新的思路：在癌细胞进化出耐药性之前，是否可以先行一步，主动消除其耐药机制？这一问题的探讨最终促成了模块化基因重编程的肿瘤细胞技术的开发。研究团队创建了一个双开关选择基因驱动，能够有效地在非小细胞肺癌细胞中引导EGFR基因突变，这种突变是现有市场药物可以靶向的生物标志物。

       该基因重编程的肿瘤细胞技术由两个主要部分组成，分别是两个关键的基因开关。第一个开关充当选择基因，允许研究人员通过开关的开关来控制癌细胞的耐药性。当这个开关被打开时，基因改造的癌细胞会暂时对特定药物产生耐药性。在这种情况下，当用特定药物治疗肿瘤时，未改造的敏感癌细胞会被消灭，只剩下基因改造的耐药细胞和少量天然耐药的癌细胞。这些基因改造的细胞最终会生长并挤掉天然耐药的细胞，防止其进一步扩散和进化。第二个开关则是一个治疗性负载。它包含一个自杀基因，使得改造后的癌细胞能够制造一种可扩散的毒素，这种毒素不仅能杀死改造后的细胞，还能消灭邻近的未改造的癌细胞。

       “特洛伊”概念验证与实验

       为了验证这一概念的可行性，研究团队首先在实验室中模拟了肿瘤细胞群，并使用数学模型进行了初步测试。接着，他们分别克隆了每个基因开关，并将其分别包装到病毒载体中，在人体癌细胞系中单独测试其功能。最终，他们将两个开关结合到一个完整的电路中，并再次进行了测试。当电路在体外实验中证明有效时，团队将其应用于小鼠模型中进行进一步的验证。

       实验结果表明，这一基因重编程的肿瘤细胞技术在小鼠体内同样能够有效地消灭耐药细胞，并防止肿瘤复发。妙处在于，我们能够在不知道癌细胞是什么的情况下靶向它们，不需要等待它们生长或耐药性发展，因为到那时为时已晚。并且，即使在高水平的基因异质性环境中，少量改造的细胞也能够接管癌细胞群，并有效地消灭耐药细胞。

      小结

       从长远来看，基因重编程的肿瘤细胞技术技术有望为癌症治疗带来革命性的变化，基因重编程的肿瘤细胞技术技术展示了在癌症治疗中的巨大潜力。这一创新方法通过重新编程癌细胞，使其自毁并消灭耐药细胞，为解决癌症 耐药性问题提供了新的思路。尽管临床应用还需克服许多挑战，但这一研究无疑为未来的癌症治疗带来了新的希望。

       参考文献：

       [1] Leighow SM, Reynolds JA, Sokirniy I, Yao S, Yang Z, Inam H, et al. Programming tumor evolution with selection gene drives to proactively combat drug resistance. Nature Biotechnology. 2024:1-15.

       [2] Zhang F, Parayath N, Ene C, Stephan S, Koehne A, Coon M, et al. Genetic programming of macrophages to perform anti-tumor functions using targeted mRNA nanocarriers. Nature communications. 2019;10(1):3974.

       [3] Stromnes IM, Burrack AL, Hulbert A, Bonson P, Black C, Brockenbrough JS, et al. Differential effects of depleting versus programming tumor-associated macrophages on engineered T cells in pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer immunology research. 2019;7(6):977-89.

       [4] Marusyk A. Evolutionary gambit to defeat drug resistance in cancer. Nature Biotechnology. 2024:1-2.

       文中图片出自midjourney