银河娱乐网站网址大全app下载中心 JAK/STAT信号通路调控银屑病的作用机制

       银屑病又称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，其特征既有病灶呈红色的轻微隆起，边界明显，银白色鳞片等典型的宏观皮肤改变，也有真皮和表皮的免疫细胞浸润、真皮上部血管扩张增加及非典型角化细胞分化的表皮增厚等斑块微观改变。在临床中，银屑病常分为寻常型、脓疱型、关节病型及红皮病型 4 种类型，其中以寻常型银屑病最多见。银屑病发病机制尚不完全明确，但目前已知多种免疫信号通路在银屑病的发生发展中发挥重要作用。其中Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT)信号通路在银屑病的发病机制中具有重要作用，一些细胞因子如白介素17（IL-17）和IL-23等通过JAK/STAT信号通路，调控细胞核内靶基因转录表达，导致银屑病的发生发展。因此抑制JAK/STAT通路的相关研究成为近年来 银屑病治疗研究热点。

       JAK-STAT是一条受多种生长因子和细胞因子影响的信号转导通路，由酪氨酸激酶相关受体、Janus激酶和转录因子( STAT) 组成，参与机体细胞的凋亡、增殖、分化以及免疫调节等众多重要的生物学过程。其中酪氨酸激酶受体在胞浆近膜区有特定功能区段，可JAK结合，当受体与配体结合后，JAK被激活。Janus 激酶家族是一类非受体型蛋白酪氨酸激酶，包括 Janus激酶 1 ( JAK1)、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2 ( TYK2)。在结构上它们有7个同源结构域，分别为JH1～JH7，其中JH1具有激酶催化功能；JH2与激酶功能相关，但不具有直接的催化活性；JH3～JH7与细胞因子受体有关。STAT 是一类胞浆蛋白，位于JAK下游，包括STAT1～STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。各种STAT 蛋白具有相同的特征性结构，其中最重要是均具有一个同源区2 ( SH2) 。STAT蛋白可以通过一分子的SH2结构域与另一分子连接形成二聚体。同时SH2 结构域也是多种 STAT 抑制剂的重要靶点。SOCS、PIAS 是JAK-STAT 通路中重要的调节因子，SOCS可阻止STAT 蛋白活化，PIAS可结合磷酸化STAT蛋白，阻止其二聚化。JAK可通过磷酸化来分解目标蛋白质上的酪氨酸残基，从而抑制目标蛋白的活性。当细胞膜上的细胞因子受体接受细胞外配体传递的信号后，细胞内JAK 蛋白自磷酸化形成二聚体并磷酸化STAT蛋白导致 STAT 蛋白二聚体化，移位到细胞核中，直接调节基因表达，从而影响细胞的增殖、分化和凋亡。许多与皮肤病相关的细胞因子依赖于JAK-STAT 通路，包括 IFN-α /β、IFN-γ、IL-6、IL-12、IL-22、IL-23 等。故 JAK/STAT 信号转导通路是许多皮肤病治疗的潜在靶点。

       近年来研究表明，银屑病的发生与 IL-2、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ 等细胞因子有关。IL-2与T 细胞、B 细胞的分化有关，可以促进 KC 增殖，进而使表皮细胞过度增殖与异常分化。IL-6 调控表皮和真皮细胞的生长和分化，其异常升高会导致Th17/Treg 平衡失调，IL-23 可以诱导 KC 增殖，促进新生血管生成，募集中性粒细胞与巨噬细胞，IFN-γ能够通过诱导KC表达角质蛋白17，促使 KC过度增生。JAK-STAT 通路虽然没有TNF-α和 IL-17的相关受体，但可以通过抑制其上游的 JAK-STAT依赖细胞因子 (即IL-23) 来间接抑制这些细胞因子的产生。

       1、IL-6 介导的 JAK1/STAT3 信号通路

       IL-6参与的JAK/STAT 信号通路家族主要涉及 JAK1 和STAT3 亚型，在靶细胞表面，IL-6 会与跨膜 IL-6 受体（mIL-6R）首先结合，并诱导 mIL-6R 发生自身构型变化，继而与糖蛋白 130（gp130）组成六聚体复合物，促使 gp130 迅速的发生二聚化作用，激活信号，二聚化的 gp130 通过磷酸化 JAK1，进一步级联诱导STAT3 磷酸化形成二聚体，将信号由细胞外转移到细胞内，通过这种级联信号传递激活调控基因转录活性而发挥生物学效应。在银屑病机制研究中，JAK1/STAT3 信号通路的激活可以直接导致炎症诱导的加剧和银屑病 KC 细胞的过度增生，增加T淋巴细胞在表皮内的聚集，导致银屑病皮损的进一步加重。同时，IL-6激活JAK1/STAT3信号通路后还能够导致介导IL-21和IL-23的下游调节性T细胞（Treg）抑制能力丧失，引发辅助性T细胞17（Th17）/Treg 细胞的失衡。

       2、IL-21介导的JAK1/3/STAT1/3信号通路

       IL-21作为一种多功能的细胞因子，主要由滤泡辅助性T细胞（Tfh）、Th17细胞、自然杀伤细胞（NK）产生，其功能涉及促进CD4＋T细胞亚群的增殖或凋亡、CD8＋T 细胞的分化、B淋巴细胞的发育等，在自身免疫性疾病、炎症性疾病、肿瘤、高血压、纤维化等疾病中均发挥重要的调控作用。IL-21发挥作用的最主要调控通路即为JAK/STAT 信号通路，其可以通过和Ⅰ型细胞因子受体IL-21R的结合，首先诱导JAK1和JAK3发生磷酸化，随后在酪氨酸510（Y510）的调节下促进STAT1和STAT3的磷酸化，然后STAT3与IFN-γ激活序列结合，对下游B细胞淋巴瘤（Bcl）基因、B淋巴细胞诱导成熟蛋白-1（Blimp-1）基因等进行调控表达，STAT3的激活亦可作为IL-21的启动子进行应答反馈。同时，IL-21还可以通过直接刺激CD4＋T细胞分化为Th17 细胞，也可以阻碍Treg 细胞的发育，影响Th17/Treg 细胞的平衡状态。研究表明，在银屑病的发生过程中，皮损中 IL-21蛋白的表达水平和 mRNA 表达水平均明显增加，血清中 IL-21 的含量在提升的同时，其与银屑病患者的 PASI分值呈现显著正相关。

       3、IL-22/IL-22R1复合物介导的JAK1/STAT3信号通路

       IL-22可归属于IL-10 家族成员，在银屑病皮损中存在的IL-22 主要由Th1细胞、Th17细胞、Th22细胞及皮肤CD4＋T淋巴细胞所产生，其中Th22所分泌的 IL-22 占据总量的60% 左右，其在固有免疫、炎性调控、细胞增殖及凋亡、组织保护等方面发挥重要的作用，并通过与受体的结合，参与皮肤、肺、肝、胰腺、肠道等组织生理病理的形成。IL-22 的受体属于Ⅱ型细胞因子受体家族，IL-22 发挥作用主要是通过与 IL-22R1 组成复合物，随后激活 JAK 途径，因皮肤组织中的角质细胞是IL-22最为主要的效应细胞之一，所以IL-22/IL-22R1结合后在角质形成细胞表面表达，经受体配体结合，在JAK 家族的 JAK1和TYK2等2个亚基的调控下，磷酸化细胞表面的STAT3，经信号传导后引发角质形成细胞的过度增生。在银屑病表皮组织中，IL-22的增加还可以通过STAT3和IL-20形成的正反馈环，进一步放大IL-22的活性，导致上皮分化相关蛋白的减少，引发角化过度。

       4、IL-23介导的JAK2/STAT3信号通路

       IL-23由p19和p40两个亚单位组成，前者为IL-23所特有的亚单位，可由树突状细胞（DCs）、T淋巴细胞、巨噬细胞（M?）、血管内皮细胞（ECs）产生，单独存在时无生物学活性，其需要与p40同时表达在同一种细胞时才能够形成具有生物性活性的二聚体。因此，上述细胞及坏死凋亡的组织细胞中可以释放 IL-23，IL-23的p19亚基与IL-23R受体结合，p40亚基与IL-12RB1受体结合，复合物形成后募集细胞表面的JAK2、TYK2，进一步磷酸化 STAT3，JAK2/STAT3信号通路被激活后，可以诱导记忆性 T 淋巴细胞分化为Th17细胞，分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-6、IFN-γ 等细胞因子，这是介导自身免疫性疾病和多种炎症性疾病的发病基础之一。研究表明，银屑病皮损中的IL-23 p19亚基和IL-23 p40 亚基的mRNA 浓度均明显升高。

       5、IFN-γ介导的 JAK1/2/STAT1 信号通路

       IFN-γ主要由特异性抗原刺激T淋巴细胞、NK 细胞、自然杀伤性T细胞（NKT）分泌，具有调节免疫系统、抗病毒等多重生物学功能，因其可以激活干扰素基因，促使细胞产生干扰素的相关物质而得名。IFN-γ 结合银屑病皮损区角质形成细胞表面的受体后通过激活 TYK2、JAK1、JAK2 发挥信号转导作用，激活的 JAK2磷酸化STAT1，与细胞内的 K17基因启动子结合，启动K17 角蛋白在表皮基底层以上部分的高表达，与此同时激活的JAK1/2/STAT1 信号途径可以进一步促使Th1细胞的活化，蓄积更多的IFN-γ。IFN-γ 亦可以同时诱导一系列炎性因子基因的表达，如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、干扰素诱导蛋白-10（IP-10）、IL-1、IL-23 等，从而在银屑病病变的炎症级联中发挥重要作用。

       6、SOCS1/3介导的JAK1/2/STAT3信号通路

       SOCS是由细胞所分泌能够反馈性抑制细胞因子信号转导的负向调节因子，该家族由8个成员所组成，分别为细胞因子诱导 STAT抑制剂（CIS）、SOCS1~SOCS7，其中SOCS1和SOCS3可以通过 N-末端激酶抑制区（KIR）直接抑制JAK 酪氨酸激酶的活性，尤其对于JAK1和JAK2具有较高的亲和力，从而竞争性的抑制 STAT3 与活化受体的结合，因此 SOCS 被普遍认为是 STAT 的靶基因。目前认为SOCS可以通过3种途径进行JAK/STAT 信号通路的负反馈调节，其一为结合受体上的磷酸化酪氨酸，SOCS 以物理性的方式阻断信号传递；其二为 SOCS 结合 JAK 或受体，特异性的阻断 JAK 活性；其三为 SOCS 通过 C-末端同源区即SOCS 盒与延伸蛋白（ELO）B/C 复合体相互作用，将SOCS 结合的信号通过泛酸化途径降解，从而阻断信号的传递。此外，有研究表明，SOCS1 还能通过对髓样分化因子88（MyD88）非依赖的信号进行调控，抑制JAK/STAT 信号通路的活性来调节巨噬细胞的活化，从而诱导机体的固有免疫反应。

       参考资料

       [1]吴咚咚,曹珣,安月鹏.中医药调控JAK/STAT经典信号通路辨治银屑病的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(01):258-269.

       [2]胡怡,武思仙,刘栋,等.中医药调控JAK-STAT通路治疗银屑病的研究进展[J].中成药,2024,46(02):531-536.       

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证