银河娱乐网页版网页版 阿魏酸药理活性研究进展

       阿魏酸是一种酚类化合物，为肉桂酸的衍生物，因首次从植物阿魏中分离出而得名，其广泛分布于植物界，尤其是伞型科，毛茛科和禾本科，如当归、川芎、升麻、天竺葵和芦根中。阿魏酸游离态很少见，通常与木质素和多糖交联形成部分植物的细胞壁，结构为4-羟基-3-甲氧基肉桂酸，如下图所示。

       阿魏酸是一种具有多种功能的生物活性物质，它不仅是抗氧化剂，也是抗炎因子。它可以去除过量的活性氧，也可以直接清除产生的自由基和酶自由基，从而抵抗氧化损伤，减少炎症反应，对保护肾脏和心血管疾病有一定的作用。此外，阿魏酸可以抑制血小板聚集和释放血栓素类物质来抵抗血栓形成，抑制肝脏胆固醇合成以减少血液脂质，还可用于预防冠心病等。

       1、抗氧化作用

       近年研究表明，阿魏酸可以通过清除氧化自由基，抑制活性氧（ROS）的产生，并参与多种信号通路来发挥抗氧化作用。阿魏酸表现出抗氧化活性，是通过从酚羟基中贡献一个氢原子来对抗自由基，因此它在其他类似系统中表现出很强的抗炎活性。通过与酥油比较，发现酚酸的抗氧化能力相当于卵磷脂对时间依赖性过氧化值的抑制能力。阿魏酸的共振稳定性是其抗氧化特性的主要原因。此外，阿魏酸对活性氧也表现出清除作用，这与超氧化物歧化酶（SOD）的清除作用相似。

       此外，阿魏酸有很强的抗氧化性，能抑制光老化。研究表明，阿魏酸的局部防老化剂复合物对人类皮肤急性光损伤具有潜在的光保护作用，其对角质形成细胞、成纤维细胞、胶原蛋白、弹性蛋白等皮肤内部的主要有效结构有保护作用。同时能抑制黑色素生成的主要酶（酪氨酸酶）生成，并抑制黑色素细胞的生成，从而有助于减少细小的皱纹和现有的色斑。因此，阿魏酸可作为防晒霜、延缓皮肤因光老化过程和美白增亮成分而广泛应用于护肤配方中。良好的皮肤渗透性，与许多化妆品配方的相容性，以及其他成分的稳定特性，使阿魏酸成为美容学中越来越多的化合物。

       2、抗血栓

       体外实验显示阿魏酸可通过抑制血小板聚集和降低凝块回缩活性对凝血酶（THR）或胶原蛋白/肾上腺素刺激的血小板活化起到抑制作用，使血小板分泌的5-羟色胺减少。阿魏酸的抗凝血作用还体现在通过内外源途径的延长以及血浆凝固中再钙化时间的延迟。阿魏酸在体内急性血栓栓塞模型中也具有抗血栓形成作用，其可降低体内αIIbβ3/FIB和AKTTHR刺激的血小板活化。其发挥抑制血栓素的作用的机制主要有3种，一是抑制磷脂酶A2(PLA2)，从而阻止花生四烯酸的游离，阻断生成TXA2，二是选择性抑制合成血栓素的酶，三是拮抗血栓素。阿魏酸能降低磷酸二酯酶活性、增加环磷酸腺苷( c-AMP) 水平，也说明其抑制血小板聚集的作用。

       3、降血脂

       研究认为，在肝脏中，阿魏酸能竞争性地抑制羟戊酸-5-焦磷酸脱氢酶的活性，从而抑制肝脏合成胆固醇，使血脂水平得以降低。研究发现，用高脂饲料(添加0. 2% 的阿魏酸) 饲喂大鼠4周，大鼠血清的胆固醇含量明显低于不加阿魏酸的高脂饲料所饲喂的对照组，表明阿魏酸能降低血脂水平。此外，研究发现阿魏酸还可以通过调节特定肠道微生物，抑制脂肪酸合酶（FASN）和甾醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）的表达，并最终减少甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）在肝脏中的沉积，从而起到降血脂作用。

       4、对心肌的保护作用

       阿魏酸在动物模型和体外实验中的研究结果表明，它对心血管疾病等几种病理疾病具有很高的治疗和预防潜力。阿魏酸可通过ERK1/2和NO/ET-1 信号保护血管内皮，从而可减少血管损伤，降低因血管病变引发的心肌缺血的风险。有研究建立了大鼠心肌再灌注损伤模型，在缺血再灌注损伤的心脏中检测到与铁死亡高度一致的指标。这些指标在阿魏酸治疗后得到显著改善。进一步探究表明，阿魏酸提高了抗氧化酶超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，降低了丙二醛水平，改善了活性氧的产生，促进了三磷酸腺苷的生成。阿魏酸通过上调AMPKα2的表达来抑制铁死亡，结果表明阿魏酸可降低心肌缺血的风险。现阶段，已有将阿魏酸在临床上作为辅助抗心肌损伤药物使用的报道。

       5、抗纤维化作用

       纤维化是器官损伤引起的一种异常的伤口愈合反应，在受伤的器官和血管中形成瘢痕组织。当细胞外基质（EM）过度产生沉积在器官组织中并在器官的结缔组织中积累时，器官结构会被破坏，功能受损。研究表明，阿魏酸可通过抑制PTP1B（一种负责去磷酸化的关键蛋白激酶）活性并促进腺苷-磷酸活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化来改善肝脏炎症和肝纤维化损伤。阿魏酸可通过改善包括胶原蛋白Ⅰ、TGF-β、p-smad2/3在内的纤维化蛋白的表达，以剂量依赖的方式阻止肺纤维化的进展，并阻止上皮-间充质转化（EMT）。

       6、抗糖尿病作用

       研究报道，阿魏酸酰胺可通过氧化物还原蛋白1（PRDX1）靶点的作用改善链脲佐菌素-烟酰胺（STZ-NA）诱导的糖尿病大鼠的高血糖和高脂血症。大鼠氧化应激或毒性的降低可有助于β细胞增殖并促进胰腺中分泌更多的胰岛素。胰岛素的分泌增加还可导致糖异生作用增加，从而降低血糖水平，并减缓其余器官如脾的损伤。研究表明，阿魏酸能保护β细胞免受妊娠糖尿病（GDM）诱导的细胞凋亡，并能使 β细胞免受GDM的影响。在一项阿魏酸对GDM大鼠胰岛 β细胞和胎盘组织的保护作用的实验中显示，阿魏酸能明显上调GDM引起p-IRS1、p-IRS2、p-PI3K、GLUT1、GLUT3和 GLUT4、bc1-2和粘蛋白的表达；并明显降低GDM组胎盘组织中NF-kB、ICAM-1、TNF-α、IL-β、bax和caspase-3的蛋白表达水平。

       7、抗细胞凋亡作用

       细胞凋亡是体内清除衰老细胞的一种自然方法，是维持组织内细胞数量平衡的一种机制。细胞凋亡不当（过多或过少）是许多疾病的原因之一，包括神经退行性疾病、缺血性损伤、自身免疫性疾病和多种癌症。研究表明，细胞凋亡主要由线粒体介导的内源性通路和死亡受体介导的外源性通路两种途径介导。最新研究发现，阿魏酸可以通过介导不同的靶点发挥抗细胞凋亡作用。

       8、抗神经损伤作用

       阿魏酸在广泛的动物模型中体现了神经保护作用。因其强大的抗氧化和抗炎作用同时还调节独特的神经信号传导途径，同时与其他食物中的多酚和抗氧化剂相比，它在血液中停留的时间更长，并且很容易穿过血脑屏障。使其可以预防和治疗不同的神经系统疾病，如癫痫、抑郁症、缺血再灌注损伤、阿尔茨海默氏病和帕金森病等。研究证实，阿魏酸对阿尔茨海默病的治疗机理与其调节b-分泌酶的作用相关。在较低的浓度下（25-50mM），阿魏酸减少了海马神经元的细胞死亡。而在更高的浓度下（250-500mM），它可以减少由蛋白质氧化和脂质过氧化引起的羟基自由基。阿魏酸（200mM）有助于减少H2O2引起的外周血单核细胞的脂质过氧化。长时间服用阿魏酸可抑制内皮细胞和诱导性细胞的表达小鼠海马和大鼠皮质神经元中的NOS（iNOS）。

       9、阿魏酸的抗菌、抗病毒作用。

       阿魏酸具有广谱的抑菌作用，可以抑制部分细菌和微生物如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、等致病性细菌和其他腐败菌的生长。有研究表明阿魏酸吸附并掺入细菌膜中，亲和力导致细胞质膜呼吸活动减少，脂质过氧化增强，表现出细菌膜功能障碍，在表面产生许多囊泡。表明阿魏酸在细菌膜内外起作用，在阿魏酸存在下会导致氧化修饰增加并随后破坏细菌膜，而不会引起可检测的遗传毒性。阿魏酸可以显著抑制感冒病毒、艾滋病病毒及呼吸道合胞体病毒( RSV)。研究发现，阿魏酸钠盐可通过激活TLR7/9-MyD88-IRF7信号通路和抑制NF-κB信号通路，抑制感染小鼠流感病毒复制，促进细胞产生I型干扰素（IFN -I），从而预防甲型流感病毒（IAV）的感染。用流行性的感冒病毒去感染老鼠的巨噬细胞RAW264. 7，实验发现，采用阿魏酸、异阿魏酸处理可降低干扰素-8的生成量，活体实验也显示同样趋势。使用同一细胞系，针对RSV诱导产生的炎症蛋白-2，观察研究阿魏酸对其影响，结果表明，阿魏酸可大幅减少该蛋白的生成量。此外因为黄嘌呤氧化酶与某些炎症性疾病相关，所以阿魏酸抑制病毒的机理也可能与其抑制该酶的活性有密切联系。

       参考资料

       [1]陈海旭.阿魏酸的应用研究和展望[J].产业与科技论坛,2023,22(08):47-49.

       [2]唐潇潇,温伟烜,李佳乐,等.银河娱乐网页版网页版 阿魏酸药理活性研究进展[J].广州化工,2024,52(06):22-25.

       [3]张欣,高增平.阿魏酸的研究进展[J].中国现代中药,2020,22(01):138-147.

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证