IRAK是指在前炎症细胞因子白细胞介素-1（IL-1）诱导下能和白细胞介素-1受体（IL-1R）相结合的一类丝/苏氨酸激酶，家族成员包括IRAK1、IRAK2、IRAK4和IRAKM。其中IRAK1、IRAK4在TLR介导的信号通路中起正向调节作用，IRAK2、IRAKM在TLR介导的信号通路中起负向调节作用。

       关于IRAK4

       IRAK4，全称白细胞介素1受体相关激酶4，是TLR/IL-1R介导的炎症信号转导通路下游的关键因子。TLRs /IL-1R与配体结合以后，募集MyD88分子，MyD88通过其N末端的死亡结构域进一步募集IRAK4， IRAK4通过自身磷酸化反应，发挥激酶活性，激活其底物IRAK1， IRAK1 随即磷酸化，进而活化下游丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1，激活NF-κB及MAPK信号通路，随后产生促炎细胞因子、趋化因子和破坏性酶，最终导致产生炎症反应，介导先天性免疫。

       此外，研究还发现 IRAK4过表达可以增强LPS诱导的NADPH氧化酶活性，诱导下游的p38 MAPK 的信号转导（p38 MAPK通路是在转录和翻译阶段促炎细胞因子生物合成的关键调节因子）。

       IRAK4靶向药进展

       IRAK4被认为是炎症性疾病和自身免疫性疾病药物开发的潜力靶点，目前已有多款靶向药进入临床试验阶段，详见下表。在研IRAK4靶向药药物类型多样，除了小分子化药（如TQH3821、MY004567、BAY1834845等），还包括PROTAC降解剂（如GS-6791、BGB-45035等）。

       研发进度上，在研IRAK4靶向药最快进入2期临床。其中KT-474 是一种潜在首 创IRAK4降解剂，被开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等。与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。

       2020年7月，赛诺菲与Kymera Therapeutics达成多项目战略合作，联合开发和商业化IRAK4靶向蛋白降解疗法。2023年11月，Kymera Therapeutics宣布KT-474的1期临床试验取得积极结果：KT-474对缓解化脓性汗腺炎(HS)和特应性皮炎(AD)患者的疾病负担和症状产生了积极的作用，且在中度至重度疾病患者中观察到了全身抗炎作用。

       MY004567是国内首家申报临床的IRAK4抑制剂，临床前研究显示其与同靶点临床在研药物相比，药代行为更好、药效更优。目前，MY004567针对类风湿关节炎的2期临床试验正在进行中。

       BGB-45035等处于1期临床，它是百济神州基于其CDAC平台上研发的一款靶向IRAK4的蛋白降解剂。公开资料显示，BGB-45035有潜力诱导更深、更快的IRAK4降解，并比其他同类药物具有更强的细胞因子抑制作用。2024年6月，评估BGB-45035在健康受试者中单次和多次递增剂量的安全性、耐受性、药代动力学和药效学以及食物效应的1期随机研究启动。2024年8月，BGB-45035在国内获批临床，治疗中重度特应性皮炎。

       然而，IRAK4靶向药的开发并不顺利。拜耳在公布2024年Q1业绩时透露终止Zaberdosertib治疗特应性皮炎的2期临床（Damask研究）。BAY1834845是一款靶向IRAK4的小分子抑制剂。在健康男性受试者中进行的1期研究结果显示：BAY1834845可以显著抑制咪喹莫特乳膏诱导的皮肤炎症反应，也可以显著降低血清IL-6和TNF-α水平，并抑制C反应蛋白、降钙素原和IL-8对脂多糖诱导的炎症反应的应答。

       从布局企业来看，除了国内药企，多家大型跨国药企（MNC），尤其是拜耳和吉利德也看好IRAK4靶点的潜力。其中吉利德除了自主开发，还从外部引进。2023年3月，吉利德行使选择权，获得NX-0479（GS-6791）的独家许可。NX-0479是一种有效、选择性口服IRAK4降解剂，靶向IRAK4蛋白激酶的支架和激酶功能，以阻断toll样受体(TLR)和促炎IL1细胞因子受体家族(IL1Rs)下游的炎症反应。与激酶抑制剂相比，GS-6791对IRAK4的降解对TLR/IL1Rs信号的抑制更持久、更深。

       上述IRAK4靶向药被开发用于治疗自身免疫性疾病，但IRAK4靶向药还有望用于治疗肿瘤，如Curis公司的Emavusertib（CA-4948）被开发用于治疗急性髓细胞性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）。

       总结

       整体来看，IRAK4靶点治疗自身免疫性疾病的潜力已得到初步临床试验验证，不过未来还有很长的路要走。国内外药企积极开发IRAK4靶向药，且研发方向已开始出现新方向，不再局限于小分子化药，已开始研发IRAK4靶向PROTAC降解剂。期待在药企的不懈努力下，IRAK4靶点可以早日突破重围。