近日，第36届国际分子靶标与癌症治疗大会（EORTC-NCI-AACR，简称ENA）在西班牙巴塞罗那召开，在此之前，再鼎医药预告了将在本次会议上展示的最新成果：其最新研发的ADC——ZL-1310在小细胞肺癌（SCLC）适应症上的临床I期数据。

       该靶点被众多双抗乃至三抗青睐，或许其将会是冷肿瘤这一棘手难题的克星，而小细胞肺癌适应症，正是其证明自身价值的第一站。

       冷肿瘤的潜在克星

       小细胞肺癌（SCLC）不同于非小细胞肺癌（NSCLC），它的生存期显著更短，恶性程度更高，进展也更快，大约三分之二的患者被发现时就已经是广泛期（ES）小细胞肺癌（已经发生扩散）。

       SCLC为什么恶性程度高，较难治疗？因为它是冷肿瘤的一种。对于冷肿瘤而言，其组织内部免疫细胞很少，甚至对于“免疫沙漠型”肿瘤而言，其周围都不存在CD8+T细胞（主要起到杀伤作用的T细胞）。

       此外，对于冷肿瘤这样的环境而言，T细胞存在着多重的抑制效应。如图所示，主要包括T细胞启动杀伤效应的抑制，肿瘤微环境对T细胞的物理排斥，以及T细胞在肿瘤微环境中的耗竭。

图片来源：Recent Advancements in Nanomedicine for'Cold'Tumor Immunotherapy.Nanomicro Lett

       冷肿瘤一直是癌症中的棘手领域，而小细胞肺癌，就是这个领域中具有代表性的难题。

       DLL3靶点，或许是解开该难题的关键钥匙。其全称为Delta样配体3，主要针对的通路是Notch途径。虽然目前Notch信号通路的研究还存在很大局限性，中间的很多传导还没有完全研究透彻，从目前来看，其与肿瘤细胞相关的机制很可能是DLL3-Notch 2结合：这种结合导致细胞周期蛋白表达水平的上调，以增强细胞周期蛋白的表达。但在小细胞肺癌方面，DLL3是一种过表达的蛋白，根据相关数据，高达85%的人类小细胞肺癌肿瘤在细胞表面表达DLL3蛋白，而正常细胞则极少表达该蛋白。

       从这个思路来看，DLL3已经成为小细胞肺癌的一种肿瘤标志物，在相关肿瘤细胞上过表达。那么用它来作为靶标，让相关的T细胞或者是ADC对其进行精准识别，然后进行杀伤，是一个不错的选择。

       因此，TCE和ADC两种针对性疗法开始对该适应症进行“狙击”，现在，正是ADC疗法初见成效之时。

       DLL3 ADC的“风霜雨雪”

       ADC药物由起到瞄准功能的抗体、连接子和起到杀伤功能的毒素组成。它非常适用于目前小细胞肺癌这类适应症：上下游通路并不完全明晰，但是有着非常确定性的肿瘤细胞过表达靶点。

       目前，以DLL-3为靶点的ADC都处于较早期阶段，并且开发也不能说是一帆风顺。

       在2016年，DLL-3 ADC——Rova-T吃到了第一个“大螃蟹”，该靶点ADC的临床I期结果，当时总的ORR数据18%，但即便是这样的数据，也让当时业界极其振奋，要知道那个时代TCE双抗还没有出现，这已经能给化疗之后无药可医的SCLC患者带来生存的曙光。但后期的III期关键临床结果并不乐观，2019年，该药物的研发被完全终止。

       该药物的失败，从现在来看有很大一部分原因是跳过了II期临床，对剂量窗口以及安全性的摸索并不够。其使用的毒素为PBD（吡咯并苯二氮杂?），其毒性为目前主流载荷中毒素最高的之一，并且具有较强的旁观者效应。较高的毒性按理来说应该携带更少的载荷（DAR值尽量低），但Rova-T的DAR值做到了6.5。这以当时的技术以及对PBD毒素的研究阶段而言是非常冒险的行为。

       这从后期的临床安全性数据来说可以相互印证。在III期二线治疗与拓扑替康的对照试验中，它的五级严重不良反应发生率和拓扑替康是相当的，都是22%。

       该事件之后，DLL3靶点的ADC沉寂了很多年，直到中国的ADC自研企业横空出世，才有了下一批举起火把的人。

       ENA大会上“横空出世”

       本次ENA大会，再鼎医药与宜联生物联合开发的新一代DLL3靶点ADC——ZL-1310横空出世，为大家展现了其惊艳的临床I期数据。或许数据样本量并不大，但确实已经可以用“降维打击”来形容。

       疗效方面，如下图所示：ZL-1310在试验中总的ORR达到了惊人的74%，均为PR（部分缓解），而患者基线方面，56%的患者接受了2线以上的治疗，92%的患者此前接受过PD-(L)1治疗。从患者疗效的柱状图来看，1.6mg/kg的剂量是目前来看最为合适的剂量，2.4mg/kg的剂量组来看有一例SD，还有一例几乎治疗无效。

       该ORR比Rova-T的I期临床数据好太多，横向对比的话，可以和安进的DLL3/CD3双抗——tarlatamab进行对比。根据tarlatamab的临床II期试验DeLLphi-301数据，患者基线上，患者既往至少接受过一线治疗。疗效上，最 佳疗效组——10mg组的患者ORR为40%，而ZL-1310的ORR达到了TCE疗法的接近两倍。该组与三级及以上不良反应率为59%。

图片来源：再鼎医药数据发布会presentation

       安全性上来看，该管线使用的是宜联的tamalin平台，该平台研发的ADC有着非常出色的BD业绩，曾被知名MNC——BioNTech高价批量收购管线。该平台研发的ADC特点是高疗效，有效载荷毒性较高。

       不过目前来看，安全性也在可接受范围之内。本次试验发生了一起DLT（剂量限制性毒性），除此之外，其三级以上不良反应（TEAE）发生率为40%，而安进的DeLLphi-301试验中，这个数字达到了57%。目前的安全性来看，该ADC处于可接受范围内。

       从之后战略来看，单药后线治疗只是第一步，下一步ZL-1310将会推进与PD-1单抗联用治疗小细胞肺癌。之后，或许将上演ADC联用单抗VS TCE双抗大战，目前来看，ADC疗法是占据着较大优势的。

图片来源：再鼎医药数据发布会presentation

       结语：

       本次ENA大会，中国biotech最为惊艳的数据发布之一当属ZL-1310，该药74%的客观缓解率有着颠覆SCLC治疗格局的潜力。未来，可以进一步关注该药的无进展生存期和总生存期。毕竟，ORR只是初步验证，PFS和OS才是决定最终是否获批的决定性指标。

       参考来源：

       1.Recent Advancements in Nanomedicine for'Cold'Tumor Immunotherapy.Nanomicro Lett.

       2.Efficacy and Safety of Rovalpituzumab Tesirine Compared With Topotecan as Second-Line Therapy in DLL3-High SCLC:Results From the Phase 3 TAHOE Study

       3.再鼎医药数据发布会presentation