根据联合国世界卫生组织估计，到2030年，全球更年期女性人口预计将增加到12亿，我国的更年期女性超过2.1亿。

       高达80%的更年期女性会经历VMS（Vasomotor symptoms，潮热），在末次月经后平均持续7至10年，其中三分之一的女性报告会出现非常频繁或严重的症状。

       HRT（hormone replacement therapy，激素替代疗法）是目前批准用于治疗VMS的标准疗法。但是，有许多女性由于医疗禁忌症（如激素相关癌症）或疗法风险，不适合或拒绝接受激素治疗。

       新的创新疗法亟待出世。

       激素敏感患者的标准疗法缺位

       VMS症状会对睡眠、情绪、认知功能、社交互动、人际关系和工作表现产生极大的负面影响，导致疲劳、焦虑、抑郁等。

       从全球市场来看，根据Gandview的报告，2022年全球更年期市场规模为169亿美元，预计2023年至2030年的复合年增长率(CAGR)将达到5.33%，总额突破250亿美元。

       从国内市场来看，2020年我国更年期用药行业市场规模为107.7亿元，同比增长10.8%。2021年市场规模达到119.27亿元，同比增长12.5%。经机构预测，至2030年，市场规模预计突破300亿元。

       随着人口老龄化加剧，更年期药物市场规模将持续上涨。

       目前VMS治疗药物按时间线与作用机制主要可以分为3种，HRT药物、HRT替代药物、神经激肽受体拮抗剂。

       表1 VMS治疗药物分类

       数据来源：公开资料整理

       截至目前，HRT仍然是治疗VMS的金标准，但是HRT并非适合所有人。

       有些人可能有对HRT成分的过敏反应，或者存在患乳腺癌、子宫内膜癌、血栓形成等重大健康风险的情况下，不适合接受HRT。此外，HRT也存在一些风险，如卒中和血栓形成的风险增加。

       文献显示，HRT不适用于激素敏感的癌症，雌激素在理论上对表达雌激素受体(ER)和/或使用抗雌激素治疗的肿瘤构成危险。并且，一项研究显示更年期症状和疼痛会降低乳腺癌辅助内分泌治疗的依从性，从而导致多达50%的妇女死亡率可能上升20%。

       虽然出现一些替代HRT治疗的办法，包括SSRIS、加巴喷丁/普瑞巴林等。但由于药物设计之初并非用于VMS，这些通过拓展适应症而来的药物疗法通常不如HRT有效，而且往往受到副作用的限制。

       因此，目前还没有治疗激素敏感患者（如乳腺癌患者）的VMS标准疗法。

       新疗法的「双雄大战」

       众所周知，哺乳动物的生殖功能主要受到下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）的调控，性腺接收到来自上游的信号刺激后分泌相应性激素，且可以通过正负反馈对下丘脑与垂体进行调控。

       与HRT疗法的“缺啥补啥”不同，神经激肽受体拮抗剂着眼于从生殖控制途径的上游来治疗VMS。

       根据遗传证据表明，kisspeptin以及NKB（neurokininB，神经激肽B）及其受体NK3R对人类青春期和成年两性的生殖功能起着重要作用。这两种神经肽被证明在一组下丘脑神经元中部分共定位，且与Dy(opioid neuropeptide dynorphin，阿 片类神经肽强啡肽)共定位，因此，这些神经元被称为“KNDy”神经元。大量研究探索它们在控制促性腺激素释放激素(GnRH)中的作用，因此成为哺乳动物生殖的主要调节器。

       研究发现NKB在绝经后女性的下丘脑中过度表达，且介导与更年期雌激素缺乏相关的VMS。

       因此，NKB/NK3成了治疗VMS的潜力靶点。

       图1 NKB/NK3的作用机制

       图片来源：参考来源4

       截至目前，商业化进度最快的是安斯泰来的Fezolinetant（非唑奈坦）与拜耳的Elinzanetant（依林奈坦）。

       安斯泰来的Fezolinetant是全球首 款非激素类NK3R拮抗剂，分别在2023年5月和12月在美国和欧洲获批，商品名为Veozah?和Veoza?。此外，其在中国进行的III期MOONLIGHT3研究也取得了积极的关键结果。

       据Evaluate Pharma公司预测，到2028年，Fezolinetant的销售额将达到19亿美元，将成为安斯泰来的又一重磅炸 弹药物。

       至此，安斯泰来开启了VMS治疗的新时代。

       Elinzanetant紧跟其后，2024年10月9日，拜耳宣布美国食品药品监督管理局（FDA）接受了Elinzanetant的新药申请。随后在2024年10月15日，拜耳已向欧洲药品管理局（EMA）提交了Elinzanetant的上市许可申请（MAA）。

       Elinzanetant是首 个双重神经激肽-1和3（NK-1和3）受体拮抗剂，与其他类似药物在发展中的不同之处在于它同时靶向NK1和NK3受体。目前，有证据支持NK3R和NK1R共同参与热调节的中枢调控。

       从三期临床结果做个简单对比，首先，无论是Fezolinetant还是Elinzanetant相较于安慰剂，都能显著降低VMS的发作频率。

       表2 Fezolinetant与Elinzanetant药效对比

       数据来源：参考来源4、6

       但从降低数值上来看，似乎Elinzanetant略有提升，原因可能在于其同时靶向NK1和NK3受体，从而提升了其药效。

       因此，相信Elinzanetant上市之后将为拜耳带来惊喜，并对Fezolinetant造成冲击。

       对Fezolinetant而言，如何利用自己“first in class”的先发优势，快速“跑 马圈地”才是正途。

       目前Fezolinetant已经涵盖了血管疾病、潮热、平滑肌瘤、多囊卵巢综合征、肾脏疾病等多种适应症。在VMS的开发方面，目前除了在美国、欧洲获得批准外，Fezolinetant还已经进入英国、加拿大和西班牙、中国的临床3期试验阶段。

       此外，2024年10月10日，安斯泰来宣布月底将在世界更年期大会期间对Fezolinetant进行四次口头报告和两次海报展示。

       竞速赛的枪声已经打响。

       除了进展最快的Fezolinetant、Elinzanetant外，数据统计，目前全球共有25款靶向NK3的药物，但大多数研究已终止或无进展，剩下处于正常开发状态的包括Sojournix的SJX-653、赛诺菲的奥沙奈坦、Biorbyt的SCH-206272，但进度缓慢。

       短期内，神经激肽受体拮抗剂这一创新疗法市场都将是Fezolinetant、Elinzanetant的双人舞台，之后谁将拿下“神经激肽受体拮抗剂药王”之称，我们拭目以待。

       参考来源：

       1、Efficacy and safety of elinzanetant,a selective neurokinin-1,3 receptor antagonist for vasomotor symptoms:a dose-finding clinical trial(SWITCH-1).DOI:10.1097/GME.0000000000002138

       2、Non-hormonal pharmacological interventions for managing vasomotor symptoms-how can we help:2024 landscape.https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2024.09.013

       3、《中国更年期用药行业市场前瞻与投资战略规划分析报告》，智研瞻产业研究院

       4、Elinzanetant:a phase III therapy for postmenopausal patients with vasomotor symptoms.https://doi.org/10.1080/13543784.2024.2305122

       5、Efficacy and Safety of Fezolinetant in Moderate to Severe Vasomotor Symptoms Associated With Menopause:A Phase 3 RCT.https://doi.org/10.1210/clinem/dgad058

       6、Elinzanetant for the Treatment of Vasomotor Symptoms Associated With Menopause OASIS 1 and 2 Randomized Clinical Trials.AMA.Published online August 22,2024.doi:10.1001/jama.2024.14618