c-Met靶点在很长一段时间内一直都默默无闻，而多个临床的失败也为这个“老”靶点的研发蒙上了阴影。但随着中国药企的加入，关于c-Met的研发得到了很大的改观，一方面是制药巨头认识到c-Met在中国市场的前景，另一方面或许也有中国Biotech推波助澜的一份功劳。

       在越发热闹的c-Met竞赛之中，近期又有一家中国药企取得了突破。

国产再发力

       11月16日，根据国家药监局发布的信息，鞍石生物全资子公司浦润奥生物自主研发的1类创新药伯瑞替尼肠溶胶囊获批，适应症为用于治疗具有间质-上皮转化因子（Met）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

       伯瑞替尼是一款我国自主研发的高选择性c-Met抑制剂，在多种临床前Met异常的人类胃癌、肝癌、胰腺癌和肺癌细胞移植动物模型和人源肿瘤移植小鼠模型中显示出强大的抑制肿瘤作用。

       此前伯瑞替尼于2021年2月被CDE纳入突破性治疗品种，并于2022年8月被美国FDA授予孤儿药资格。

       伯瑞替尼此番获批Met 14外显子跳变NSCLC一线治疗适应症，主要是基于KUNPENG研究，该临床试验共纳入113例患者，其中52例患者存在Met 14外显子跳变，32.7%（17/52）的患者既往接受过晚期或转移性NSCLC的系统性治疗。

       根据盲态独立影像评估委员会（BIRC）评估的总体客观缓解率（ORR）为75.0%，中位持续缓解时间（mDoR）为15.9个月，中位无进展生存期（mPFS）为14.1个月，中位总生存期（mOS）20.7个月。初治患者ORR为77.1%，经治患者ORR为70.6%。肺癌脑转移患者、肝转移患者、以及高龄患者（年龄≥75岁）人群均可从伯瑞替尼治疗中取得获益，ORR分别为100.0%、66.7%、85.7%。

       目前伯瑞替尼已在国内登记8项临床试验，适应症涉及非小细胞肺癌、脑胶质瘤等。

       那么，优异的临床数据能为伯瑞替尼带来决定性胜利吗，国内关于c-Met靶点药物的竞争格局又是如何？

小分子独领风骚

       c-Met的全称为cellular-mesenchymal epithelial transition factor(细胞间质上皮转换因子)，为受体酪氨酸激酶家族成员，是一种多功能跨膜酪氨酸激酶，作为肝细胞 生长因子(HGF)的受体。它主要在上皮细胞中表达经糖基化修饰和断裂作用形成成熟受体蛋白c-Met。c-Met的结构由α链和β链通过二硫键连接组成，分为胞外域、跨膜螺旋结构域和胞内域。

       c-Met信号通路对胚胎发育和产后器官再生期间的侵袭性生长具有关键作用。通常成人只有在伤口愈合和组织再生的过程中c-Met信号通路才被完全激活，但肿瘤c-Met信号通路能被癌细胞频繁激活，促使肿瘤形成、侵袭性生长和转移。

       据研究，c-Met信号通路在多种类型的实体瘤中均存在异常调节的现象，并且在结直肠癌肝转移，口腔鳞癌的形成、生长、转移，乳腺癌、卵巢癌和胃癌的侵袭、转移，以及肝癌、肺癌和胰腺癌等的发生发展中发挥重要的作用。

 c-Met信号通路

       早在1984年，c-Met靶点就被人类发现，但直到2020年首 款真正意义上的用于治疗Metex14突变的靶向药物卡马替尼才被批准上市。

       关于c-Met研究进展缓慢的一个主要原因是欧美国家Met突变患者基数有限，全球每年新增肺癌患者220万人，我国是最主要的市场，每年新增患者数81万人，占总患者人数的36.8%，为最大患病人群。

       另外，c-Met靶点患者预后较差，因此重点布局这一市场的国际巨头企业只有零星几家。

       目前，针对c-Met通路的治疗策略主要包括靶向Met基因的小分子TKIs和大分子药物。其中小分子TKIs可分为多激酶抑制剂和单靶点高选择性抑制剂，前者包括克唑替尼、卡博替尼，后者包括特泊替尼、赛沃替尼、卡马替尼。

       严格意义上说，多靶点的酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼才是第一款获批用于治疗Metex14突变的靶向药物，但由于副作用较高，整体疗效并不理想，因此克唑替尼并不能称得上是一款真正针对c-Met靶点的药物。

 卡马替尼

       卡马替尼是一种口服的小分子c-Met激酶抑制剂，专门针对携带Met外显子14跳跃突变（Metex14突变）的NSCLC患者设计，由Incyte公司首次发现，后由诺华在2009年获得了其研发和推广的许可，已于2020年5月在美国FDA的加速批准。研究结果显示，在28例初治患者中，经卡马替尼治疗后的客观缓解率（ORR）达68%；在69例经治患者中，ORR达41%。

赛沃替尼

       赛沃替尼是一种口服的高选择性小分子Met-TKI，由和黄医药研发，是我国首 个获批的特异性靶向Met激酶的小分子抑制剂，可选择抑制Met激酶的磷酸化，对Met外显子14号跳跃突变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。在一项临床试验中，IRC评估的ORR达42.9%，疾病控制率（DCR）达82.9%，中位总生存期为12.5个月。2021年6月，赛沃替尼获批上市。

特泊替尼

       特泊替尼（Tepotinib）是由德国默克开发的一种口服小分子Met抑制剂，最早于2020年3月由日本厚生劳动省批准上市，于2021年2月获得美国FDA加速批准上市，用于治疗Met外显子14（Metex14）跳跃突变的转移性NSCLC成年患者，这是首 个被批准用于治疗这类肺癌患者的口服Met抑制剂。临床数据显示，特泊替尼在初治患者和经治患者中均达到43%的客观缓解率，中位缓解持续时间（DOR）分别为10.8个月和11.1个月。

谷美替尼

       谷美替尼是一款口服强效、高选择性小分子Met抑制剂，由海和药物和上海药物所合作开发，于2023年3月获批用于具有间质-上皮转化因子（Met）外显子14跳变的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。临床数据显示，谷美替尼的ORR为66%，DCR为84%，中位总生存期为17.3个月。

       从以上获批的诸多药物我们也可以发现，目前c-Met靶点药物均为小分子抑制剂，在大分子研发方面似乎有些逊色，但是不着急，诸多正在路上的项目似乎有望实现突破。

    多条技术路线齐发

       强生的Amivantamab（埃万妥单抗，商品名：Rybrevant）很早就展现出备受瞩目的特质，2021年5月，埃万妥单抗就获得美国FDA的加速批准，用于治疗患有EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

       这是全球范围内首 个获批上市的EGFR/c-Met双抗。

       2023年下半年以来，埃万妥单抗的多个临床试验相继得到积极成果，包括联合化疗（卡铂-培美曲塞）治疗新诊断的EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC患者的验证性III期PAPILLON研究、联合Lazertinib与化疗治疗奥希替尼耐药的III期MARIPOSA-2研究、联合Lazertinib头对头奥希替尼治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的III期MARIPOSA研究。

       这些积极的成果展示了EGFR/c-Met双抗在肺癌领域的潜力，也为国内外参与布局的药企注入了强心剂，一扫罗氏的c-Met单抗Onartuzumab和安进Rilotumumab临床失败的阴霾。

       国际方面，手握第一代和第三代EGFR-TKI的阿斯利康走在最前面，布局有EGFR/c-Met双抗ADC药物AZD9592、靶向EGFR/c-Met的放射偶联药物FPI-2068等；双抗以外，c-Met ADC药物正在成为下一个研发热点，全球已有15款靶向c-Met ADC药物在研，艾伯维研发的Teliso-v进度最快，已进入临床III期阶段。

       国内方面，包括岸迈生物、贝达药业、瀚森制药、豪森制药、嘉和生物对EGFR/c-Met展开了双抗甚至是三抗的布局；单抗方面，复宏汉霖的HLX55目前处于临床Ⅰ期；ADC方面，恒瑞医药的SHR-A1403是国内首 个进入临床阶段的c-Met ADC在研新药，荣昌生物的c-Met ADC RC108也于2022年12月获得美国FDA临床试验许可。

       结语

       如果从全球范围内c-Met靶点的研发格局看，中国不管从种类的丰富程度，还是研发进度来看，都走在了第一梯队，这点非常值得欣慰。然而，由于c-Met基因的扩增和过表达、c-Met突变以及旁通路激活等耐药机制的出现，以及存在严重不良反应等诸多问题，也成了c-Met前进路上必须克服的障碍，各大药企的研发之路仍然十分漫长。后续发展如何，药渡还将持续关注。