11月6日，疫苗巨头Moderna在中国的首 个药厂“美德纳中国研发生产总部项目”，正式在上海闵行莘庄工业区开工建设。据悉，该项目工业用地面积269.58亩，总投资约36亿人民币，是截至目前全国生物医药领域最大投资额的标杆性外资项目。

 Moderna在中国的投资历程

       今年4月，Moderna公司CEO斯蒂芬·班塞尔（Stéphane Bancel）在访问上海时表示，将加快在沪投资布局，携手中国合作伙伴开展研发生产，以制药新技术、新产品更好造福广大患者。

       今年5月，Moderna在上海闵行区注册了一家名为“美德纳（中国）生物科技有限公司”的企业，注册资本1亿美元。

       今年7月，上海市经济信息化委、闵行区政府与Moderna签署战略合作协议。根据协议，Moderna将根据中国市场需求，将现有研发管线在闵行区落地，并在中国进行新药临床试验、申报上市和生产销售。

       今年8月，Moderna在上海闵行区注册了mRNA生产企业——美德纳（上海）制药有限公司，注册资本为2.5亿元人民币。

       Moderna在国内的一系列投资，反映了对中国医疗市场的信心。此次从签订合作协议到正式开工建设，不过3个多月的时间，反映了在后疫情时代，Moderna急于寻找下一个业绩增长点的迫切心情。

   急于撕掉新冠疫苗标签的Moderna

       Moderna成立于2010年，2018年于美国纳斯达克上市，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市。Moderna从成立之初，一直专注于mRNA药物研发。此前新冠疫情的爆发，Moderna凭借mRNA疫苗跻身全球mRNA三大巨头。

       2020年，Moderna在美国政府支持下全力研发mRNA疫苗，年末该款名为Spikevax的新冠疫苗获批后，获得了2亿美元的销售额；2021年，Spikevax出货8亿剂，销售额高达175亿美元；2022年Moderna营收192.63亿美元，同比增长4.29%。在此期间，Moderna市值一度涨至1800亿美元，比肩辉瑞、礼来、诺和诺德等跨国MNC。

       不过随着新冠疫情消退，新冠红利迅速跌落，以新冠疫苗为主要营收的Moderna业绩大跌。近日Moderna公布了今年第三季度财报，由于其支柱产品新冠疫苗Spikevax需求量的急剧下滑，本季度公司销售额下降了近一半，为18.3亿美元，同比降低45.5%；净亏损36亿美元，上年同期净利润为10亿美元。其股价今年来已下跌超50%。

       后疫情时代，Moderna亟需找到新的增长点，同时，其希望尽快摘掉新冠的帽子，引导投资者从新冠疫苗转向关注一系列其他疫苗。

  业绩下滑关口，Moderna持续拓展mRNA技术边界

       mRNA疫苗是在体内引入编码疾病特异性抗原的mRNA，通过宿主细胞的蛋白质合成机制产生抗原，进而触发免疫应答。相较于传统疫苗，mRNA疫苗保护率高，且具有在变异株上能够快速开发的优势。

       Moderna自成立以来，一直致力于开发以mRNA技术为基础的创新疗法。如今在业绩下滑关口，其仍然持续深耕mRNA赛道，向多种疾病领域拓展mRNA技术边界。

       在今年9月举行的年度研发日上，Moderna介绍了公司研发管线进展和未来的发展方向，其中一些新的开发项目引人注目。

     呼吸道病毒疫苗

       在呼吸道病毒疫苗方面，Moderna的RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗mRNA-1345已在今年10月向FDA递交生物许可申请（BLA），在60岁以上老年人中开展的Ⅲ期 ConquerRSV试验中，结果达到主要终点。此项临床试验共入组了近3.6万60岁以上老年人。中期分析显示：mRNA-1345对伴有2种及以上RSV-LRTD（RSV感染导致的下呼吸道疾病）症状的保护率为 83.7%，对伴有3种及以上RSV-LRTD症状的保护效力为82.4%，对于急性呼吸道疾病的保护效力为68.4%。Moderna已申请使用优先审评券（PRV）来加速mRNA-1345的上市。

       Moderna的四价季节性流感疫苗mRNA-1010已完成III期临床并获得积极数据。在III期临床P303试验中，与GSK的四价流感灭活疫苗Fluarix相比，mRNA-1010对于四种亚型A/H1N1、A/H3N2、B/Yamagata、B/Victoria均达到了更高的血凝抑制分析（HAI）滴度。在另外一项I/II期临床试验中，与赛诺菲的四价流感疫苗Fluzone头对头对比，mRNA-1010对A/H1N1、A/H3N2、B/Victoria达到了更高的HAI滴度，对B/Yamagata达到了可比的HAI滴度。

       至此，Moderna采用mRNA技术已在新冠、RSV、流感三项呼吸道病毒中取得成功，后续还在探索新冠、流感和RSV的二联苗及三联苗的开发，潜力管线中包含了I/II期流感/新冠、I期流感/RSV、I流感/新冠/RSV等联合疫苗的新形式。

   潜伏病毒及其他疫苗

       在潜伏病毒及其他疫苗方面，Moderna正在推进多款候选疫苗，涉及领域包括巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人类免疫缺陷病毒（HIV）、诺如病毒。

       其中针对HSV的mRNA疫苗mRNA-1608已进入III期临床研究；针对VZV的mRNA-1468通过表达VZV糖蛋白e来降低带状疱疹的发病率。针对诺如病毒的多样性，Moderna开发了两款多价病毒样颗粒（VLP）疫苗mRNA-1403（三价）和mRNA-1405（五价），用于预防幼儿和老年人中最普遍的诺如病毒基因型的急性胃肠炎。目前mRNA-1403的I期临床试验正在招募受试者。

       肿瘤治疗mRNA产品

       在该领域，Moderna开发了多项mRNA新型治疗方式。其中个体化新抗原疗法mRNA-4157（V940）是一款包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA癌症疫苗，由Moderna与默沙东共同开发。在KEYNOTE-942这一IIb期临床试验中，评估了mRNA-4157与默沙东的抗PD-1疗法Keytruda组合，在经手术切除高风险黑色素瘤患者中的疗效与安全性。结果显示，mRNA-4157与Keytruda联合的辅助治疗在无远处转移生存期（DMFS）上显示出统计学显著和临床有意义的改善。与单独使用Keytruda相比，降低肿瘤产生远处转移或死亡的风险达65%（HR=0.347，95% CI：0.145-0.828）。基于此数据，FDA授予mRNA-4157+Keytruda组合突破性疗法认定（BTD），用以完全切除后的高风险黑色素瘤患者的辅助治疗。

       另一款mRNA肿瘤疫苗mRNA-2752能够编码三种免疫调节因子OX40L/IL-23/IL-36γ，已进入I期临床阶段，以评估mRNA-2752单独给药和与PD-L1抑制剂durvalumab联合给药的安全性和耐受性。

      罕见病治疗mRNA产品

       与许多常见慢性病不同，罕见病通常有着确切的致病机制，且往往由遗传变异所引起，而mRNA疗法的可编程性正适合用来治疗这类遗传疾病。

       Moderna针对多项罕见病领域开发出了相对应疗法，其中包括甲基丙二酸血症（MMA）、丙酸血症（PA）、糖原累积病（GSD1A）和苯丙酮尿症（PKU）。

       MMA是一种危及生命的罕见遗传代谢病，常见原因是由于甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶（MUT）缺失，导致体内酸的毒性积累，引发代谢危机，并发展为多器官疾病。

       mRNA-3705是一款治疗MMA的在研mRNA疗法，它由编码人类MUT的mRNA组成，来指导机体恢复MUT的表达。其全球I/II期临床试验中期结果显示，与治疗前相比，患者的年化代谢失代偿事件（MDE）、频率和该疾病相关住院率都有可能降低。

       PA是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于PCCA或PCCB基因突变，其编码的丙酰辅酶A羧化酶（PCC）活性缺失，导致体内丙酸及其代谢产物异常蓄积，引起代谢性酸中毒、高血氨、脑损害及多脏器损害。

       mRNA-3927通过脂质纳米颗粒封装两种mRNA，分别编码两种蛋白亚基PCCA和PCCB，从而合成PCC。在I/II期临床试验中，接受mRNA-3927治疗后，患者的代谢失调事件发生率显著下降，整体代谢失调风险降低了66%。到目前为止，研究者已对超过13个患者进行了一年以上的治疗。

       总的来说，为了更彻底的摆脱新冠疫苗企业的标签，Moderna围绕mRNA技术开拓了丰富的产品管线，布局深入且全面，这为其寻找新冠疫苗之后的新故事做了良好铺垫。在新冠红利退潮后，国内医疗市场由于具有巨大的想象空间，很多布局新冠产品的企业选择来中国市场投资布局。比如同样靠新冠疫苗名声大噪的BioNTech，今年已多次与中国生物医药公司合作。未来，Moderna面对的挑战仍然艰巨，不过它已经走在正确的道路上。