从众星捧月一飞冲天，到坠落凡间脸先着地，创新药研发向来不缺生动的风险教育案例。

       研发风险巨大，放眼全球，高开低走的药物不胜枚举，但是，厚积薄发的药物也并非没有。

       实际上，从高开低走，再到厚积薄发的结合，可能更是常态。眼下，DLL3靶点似乎正在上演这样的故事。

       作为市场备受期待的靶点，DLL3因为艾伯维踩到的58亿美元“天坑”，导致靶点一度沉寂。

       但眼下，在安进的带领下又开始迅速升温。刚刚过去的11月份，诺华甚至愿意为临床前的资产，付出1亿美金的首付款。

       风险，也恰恰是创新药独特的魅力。当然，DLL3靶点也进一步告诉市场，在创新药世界，不要单纯追逐大热点，而是要跟着热点进化。

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       艾伯维58亿美金期待落空

       对于DLL3最早的期待，非艾伯维莫属。

       2016年，艾伯维甚至以高达58亿美元首付款，收购了Stemcentrx，获得了后者靶向DLL3靶点的ADC药物Rova-T。

       艾伯维巨资下注的心思在于，抢占小细胞癌（SCLC）市场。

       肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的疾病之一，其中SCLC占比13-17%。

       而自上世纪80年代起至今，SCLC的治疗暂未取得突破性进展，仍以化疗、放疗和姑息治疗为主，存在较大的临床未满足需求。

       Rova-T让艾伯维看到了在SCLC领域脱颖而出的可能。

       Delta样配体3 (DLL3)作为Notch配体家族的一员，是一种附着在细胞表面的跨膜蛋白。研究发现，DLL3在正常细胞中却极少表达，而在小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤中普遍表达。

       2023年ASCO上发表的一篇poster显示，阈值截断在≥75%时，在小细胞癌群体中，DLL3阳性人群依然超过50%。这意味着，DLL3不仅是一个极 佳的成药靶点，并且覆盖的人群规模较为可观。

       而Rova-T的早期临床数据，也展现了不错的数据，因此艾伯维对该药物抱有极高的期待。

       原本，艾伯维预计Rova-T将在2018年上市，给公司带来数十亿美元的峰值收入。遗憾的是，艾伯维运气不佳。这家在创新药世界沉浮多年的大药厂，再次见识到了新药研发的残酷。

       Rova-T研发并不顺利，最终疗效不及化疗药物，这让艾伯维不得不停止Rova-T的开发。此次打眼，也让艾伯维付出惨痛代价，仅2019年无形资产减值损失就达到40亿美元。

       艾伯维的折戟，也让DLL3的热度降了下来。

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       安进的FIC药物突围

       先行者的失败，并没有DLL3的研发陷入停滞。今年，在ESMO大会上，安进公布的DLL3/CD3双抗Tarlatamab数据，让人眼前一亮。

       在名为DeLLphi-301的二期临床中，安进设置了10mg、100mg两个低、高剂量组。

       在主要临床终点ORR方面，10mg和100mg组分别达到40%和32%。对比之下，化疗组患者的ORR仅15%左右。

       Tarlatamab不仅能够带来更高的响应率，也能确确实实转化为生存期优势。

       数据显示，在生存期方面，10mg组的mOS为14.3个月，100mg组mOS数据尚未成熟，与之相比，末线化疗的OS不到6个月。

       实际上，低剂量组的OS数据，也具备超过SCLC一线疗法阿替利珠的潜力。根据IMpower133研究，阿替利珠针对初治患者的OS数据为12.3个月。

       要知道，DeLLphi-301纳入的患者，平均接受过2线治疗。其中，接受过3线以上的超过30%，接受过PD-(L)1后耐药的患者的有70%以上。也就是说，大部分都是末线患者，几乎无药可用。在这一背景下，Tarlatamab能够拿出更为可观的数据，无疑值得期待。

       而Tarlatamab针对这一群体，不仅有着更高的疗效，并且安全性也可控，在10mg组未出现3级以上CRS。也正因此，Tarlatamab的三期临床，选择的剂量为10mg。

       12月13日，安进宣布Tarlatamab的BLA申请获 FDA受理并获优先审评资格，PDUFA决定日期（FDA完成新药上市审批的截止日期）在2024年6月12日。不出意外，Tarlatamab会成为DLL3靶点的FIC药物。

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       DLL3靶点起风了

       如果Tarlatamab顺利上市，将进一步点燃市场关于DLL3靶点的热情，但竞争远未到终点。

       截至目前，全球共有接近20条靶向DLL-3的管线，技术路线囊括了ADC、双特异性T细胞接合剂和CAR-T等。

       事实上，今年以来，该市场正在快速升温。

       4月27日，再鼎医药宣布与宜联生物达成战略合作和全球独家许可协议，引进了后者的DLL-3药物YL21。

       虽然该交易并未公布相应的金额，但下半年诺华与传奇生物的联手，则让我们感受到了市场对DLL3靶点的追捧。

       11月13日，诺华宣布引进传奇生物靶向DLL3的CAR-T疗法LB2102。虽然LB2102尚处于临床前阶段，但传奇生物将获得1亿美元的预付款。

       在此之后，其还可能获得高达10.1亿美元的临床、监管和商业里程碑付款以及分级特许权使用费。

       对于一款临床前的CAR-T疗法来说，这样等级的预付款足以体现，诺华对DLL3靶点拥有足够高的期待。

       回过头来看，从艾伯维的踩坑，到安进的崛起，再到重磅交易的再次出现，DLL-3靶点开始走向光明。DLL-3靶点的研发历程，无疑告诉我们，在创新药领域深耕，需要足够的耐心。

       对于任何一个新兴靶点来说，发展必然不会一蹴而就，重大挫折总会在不经意间出现，但转机的到来，可能也会超出你的想象。

       当然，在这个过程中，风险管理也是创新药研发必不可少的动作。尤其在热点领域，永远不要单纯追逐热点，而是要跟着热点进化。只有这样，才能在挫折中历练，最终将风险转化为机遇。