银河娱乐网站网址大全app下载中心 浅析药物设计学之前药

       导读：

       在市场上取得成功的药物的传统途径始于识别疾病和适当的药物靶点，找到先导化合物和药效团，并优化药物先导分子与靶标的相互作用。由于分子的药代动力学（PK）较差，药物开发计划仍可能失败。PK 的缺点可能与四个构成障碍中的每一个有关，即吸收、分布、代谢和排泄（称为 ADME）。在许多成功上市的药物案例中，药理学先导化合物得到了显著优化，以改善其药代动力学，并使用前药克服这些障碍。根据定义，前药是治疗活性分子的衍生物或前体，它们通过自发过程（例如水解降解）或通过生物催化机制在体内发生生物转化成其活性形式。前药策略在药物递送中的应用通常旨在帮助药物克服物理或隐喻障碍，以增强药物的可递送有效载荷。这些障碍包括（但不限于）水溶性差-这会显着限制药物在药用中的效用；从胃肠道吸收到血液中不良；细胞进入率低等。在2015年进入美国市场的小分子（非生物）药物中，32个分子中有7个是前药。前药的一个突出例子是索非布韦，是2015年第二畅销的药物。

       正文：

       前药生物转化过程可任意分为两类，即1）前药降解与药物回收，以及2）前药活化。对于前药降解类，前药分子代表母体药物的偶联物；生物转化反应包括去除掩蔽基团（通常称为“促性”）；分子的化学复杂性降低。在前药活化类别（也称为“生物前体”类别）中，前药经历了化学修饰（例如氨基甲胺到羰基转化），其中化学复杂性相对不变，而治疗活性显着增强。

       前药的设计策略首先取决于母体药物分子的结构特征，特别是化学官能团的可用性，这些官能团可用于通过修饰基团的附着等来掩盖药物的药效学活性。第二个同样重要的因素是与药物释放的生物转化机制有关。这个过程可能是自发的，但在总体上，药物变化（通过回收或活化）是通过酶促过程进行的。药物化学中的常规前药通常旨在实现药物的定量回收，这是主要目标。在这些应用中，通常很少或根本不考虑药物在体内的分布，并且执行生物转化的酶可以分布在整个体内（例如酯酶、磷酸酯酶）。

       在某些情况下，特异性酶可能主要在特定器官内表达，例如在肝脏中。酶前药疗法（EPT）属于一种比较特别的前药亚类，其生物转化由体内特定位置的酶执行，通过这种方式，药物的恢复或活化仅在酶的位置实现。与一般药物前药相比，在EPT的情况下，定量药物回收不那么重要，主要目标是实现特定部位的药物回收。酶在所需位点的定位可以通过多种方式完成。从历史上看，抗体定向酶前药治疗（antibody-directed enzyme-prodrug therapy， ADEPT）是EPT最早获得成功的案例。ADEPT的例子通常依赖于通过药物回收机制进行的细胞外前药生物转化。目前正在进行的临床试验数量最多的EPT模式是基因定向EPT（gene-directed EPT，GDEPT），在这种情况下，前药转化酶在前药转化时由细胞表达。

       辛伐他汀（图1）是市场上最古老、最知名的前药之一。其作用机制涉及其六元内酯环的体内水解，最后产生与 HMG-CoA（羟甲基戊二酰辅酶 A）结构相似的活性代谢物。辛伐他汀的水解代谢产物与HMG-CoA竞争HMG-CoA还原酶，催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸，从而限制胆固醇生物合成。

       图1辛伐他汀结构式（图片来自网络）

       腺苷二磷酸受体阻滞剂，尤其是噻吩并吡啶类药物，已被证明是优良的血小板聚集抑制剂，是预防凝血障碍的首选药物。这类药物的血小板抑制机制主要是通过阻断血小板的P2Y12受体来实现的。研究报道氯吡格雷（图2）抑制胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。最近关于氯吡格雷和普拉格雷的大多数临床试验是为了进一步确定药物的最 佳剂量、其方案以及它们与其它常见慢性病（如糖尿病）的相互作用。因此，预计最近的这些临床试验将有助于制定针对急性冠脉综合征、心绞痛、心力衰竭、心房颤动等疾病的未来指南。

       图1辛伐他汀结构式（图片来自网络）

       ANAVEX 2-73是一种小分子孤儿药，由 Anavex Life Sciences Corp. 开发，可激活神经元中的 sigma-1受体。这种激活通过预防或减少蛋白质错误折叠、细胞应激、线粒体功能障碍和氧化应激来调节与神经退行性变相关的过程。ANAVEX 2-73 是一种氨基四氢呋喃，通过其叔胺基团的去甲基化而被活化。

       前药设计的其它原理还有：1.将羧基成酯；2.NO供体型药物，主要是以已知药物或活性化合物的结构为母核，与NO 供体通过各种连接基团结合而成的前药，它可在体内经相关酶或非酶作用释放原药和NO；3.多步转化类型前药，卡培他滨(capecitabine)是5-氟尿嘧啶的三级前体药物，口服后经过3步活化于肿瘤组织中释放出原药。首先在肝脏中经过羧酸酯酶水解，其次位于肝脏和肿瘤组织中的胞嘧啶核苷(胞苷)脱氨酶氨解，最后在肿瘤细胞内胸腺嘧啶核苷磷酸酶代谢成5-FU ，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位才转化而成，从而最大 程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害，避免了一系列的不良反应，因而可以作为长期服用的抗肿瘤药物。

       文献详情：

       1.Walther R，Rautio J，Zelikin A N. Prodrugs in medicinal chemistry and enzyme prodrug therapies[J]. Advanced drug delivery reviews，2017，118: 65-77.

       2.Najjar A，Najjar A，Karaman R. Newly developed prodrugs and prodrugs in development; an insight of the recent years[J]. Molecules，2020，25(4): 884.

       作者简介：roger，广东广州人，硕士研究生，工程师，主要研究方向为分析方法学，仪器原理与研制，凝聚态物理，电学理论与超导体理论，理论物理等等。