银河娱乐网页版网页版 PIM激酶抑制剂，开启新一轮激酶抑制剂的研发热潮

       导读

       激酶抑制剂是药物研发史上的一个里程碑，以格列卫为代表的激酶抑制剂更是因为电影《我不是药神》而闻名，在抗癌药物的研发史上，激酶抑制剂是一个不能或缺的名字。

       PIM激酶是经过充分研究的癌症药物靶点，属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族。它们是各种信号通路的下游靶点，它们的上调/下调影响各种生理过程。PIM 家族包括三种亚型，即 PIM-1、PIM-2 和 PIM-3，它们在不同类型的癌症中具有不同的表达水平。它的结构在铰链区域显示出一个独特的ATP结合位点，这使得它在其他激酶中独一无二。

       PIM激酶广泛报道用于血液系统恶性肿瘤以及前列腺癌和乳腺癌。目前，许多药物被用作PIM激酶的抑制剂。

       正文

       Moloney 鼠 （PIM） 激酶的前病毒整合最初被认为是 Moloney 鼠白血病病毒 （MMLV） 的前病毒整合位点，该病毒可产生 T 细胞淋巴瘤。PIM是一种编码丝氨酸/苏氨酸激酶的原癌基因，属于钙/钙调蛋白调节激酶（CAMK）家族。它以三种亚型（PIM-1、PIM-2、PIM-3）存在，显示出高度的序列相似性。它们具有组成型活性，因为在其结构中没有发现调控结构域，表明它们不依赖于转录后修饰。它们在造血、上皮细胞谱系、血管平滑肌和胚胎干细胞中表达，并在转录和翻译水平上受各种生长因子、细胞因子和白细胞介素的调控。它们是细胞增殖、细胞周期调节、细胞存活、细胞凋亡和迁移的关键组成部分。此外，其缺乏导致细胞生长和存活率下降。当过表达时，它们会引起造血和实体瘤，通过细胞周期进程和细胞凋亡诱导恶性肿瘤。

       PIM激酶的异常表达在不同的癌症中遵循亚型特异性模式。例如，PIM-1主要在多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤中表达。同时，PIM-2 在骨髓瘤、淋巴瘤和白血病中表达明显。相比之下，PIM-3 过表达主要见于腺癌。此外，它们还参与癌症中细胞存活和细胞周期进程基因的转录激活。令人兴奋的是，它们在神经退行性疾病中的作用也被观察到。此外，PIM-1在免疫治疗、衰老、表观遗传学等方面也发现了各种功能。例如，PIM激酶在心脏治疗中诱导了再生、存活、增殖和衰老。PIM-1对人类心脏祖细胞具有心脏保护作用，可响应DNA损伤、端粒缩短或环境因素。同样，PIM激酶也显示淋巴细胞和NK细胞通过细胞因子的产生和NF-kB、MYC和mTOR通路的激活介导免疫调节反应。值得注意的是，各种促肿瘤信号分子，如MYC、CDC25、Notch1 和 BAD 被报道为 PIM 激酶的下游靶标，促进癌症的进展。

图1 MIK激酶的作用机制^[1]

       在几种恶性肿瘤中，PIM 家族的过表达与总生存期、治疗耐药性和癌细胞增殖的降低有关。PIM与其他致瘤通路（如PI3K/mTOR/AKT通路，以及抑癌基因和癌基因）的相互作用可以驱动细胞生长和存活、增殖和逃避细胞凋亡。此外，PIM的过表达导致对传统化疗、放疗、PI3K抑制剂、MET抑制剂、抗HER2/EGFR治疗、免疫抑制剂雷帕霉素和其他治疗策略的耐药性。PIM 活性主要受 JAK/STAT、NFκB 和 HSP90 通路在转录和蛋白稳定水平上的调控。PIM信号的这种不同的相互作用及其在对其他治疗方式的耐药性中的作用为PIM与其他治疗的联合靶向以提高疗效提供了强有力的理由。此外，PIM激酶是预防癌症的潜在靶标，因为它们具有独特的结构，包含铰链区，与其他激酶不同，铰链区形成独特的ATP结合位点。值得注意的是，PIM激酶家族的大多数结构信息仅限于PIM-1；因此，它一直专注于当前的研究，以了解抑制剂开发的药理学。

       已经设计了几种抑制剂来靶向表现出耐药性的PIM-1相关疾病。它们属于不同的杂环支架，包括吡/咯、嘧啶、噻唑烷、苯并呋喃、吲哚、三唑、噁二唑和喹诺酮类。大多数ATP竞争性抑制剂（包括SGI-1776、AZD1208和LGH447）已进入治疗急性髓系白血病、前列腺癌淋巴瘤或多发性骨髓瘤的临床试验。因此，非ATP模拟抑制剂是针对ATP结合口袋的非铰链侧的抑制剂设计的新希望，可在激酶之间提供结构多样性。

       近年，晟科药业宣布PIM3和CDK4/6 双靶点抑制剂ETH-155008在澳洲完成首例非霍奇金淋巴瘤（NHL）受试者6个疗程给药，未见任何药物相关的不良反应。ETH-155008临床I期（NCT04840784）是一项开放、多中心、剂量递增及剂量拓展的临床研究，旨在评价其单药在血液肿瘤（非霍奇金淋巴瘤及急性髓细胞白血病）患者的安全性、耐药性、药代动力学及初步疗效。ETH-155008由晟科药业自主研发，拥有100%自主知识产权。是全球第一款（真正意义上的 First in Class）进入临床研究阶段的靶向PIM3和CDK4/6 双靶点抑制剂。

       目前已有三种FTL3抑制剂midostaurin、gilteritinib和quizartinib获批用于AML的临床治疗。ETH-155008 对关键靶酶具有很强的抑制活性（FLT3 IC50 为 0.5nM；Flt3-Itd IC50 为 0.6nM；CDK4/D1 IC50 为 0.8nM，CDK6/D1 IC50为1.4nM）。比测试的阳性对照 gilteritinib、quizartinib 和 AMG-925 更有效。ETH-155008 对培养的人急性髓细胞白血病细胞（MV4-11 和 Molm-13）具有高效的抗增殖活性，IC50 分别为 4.1nM 和 12nM，并在体内显示出显着的抗肿瘤功效。ETH-155008 的抗肿瘤活性与 gilteritinib相当，但比 midostaurin 好得多，后者在两种 FLT3 突变模型中仅显示出温和的抗肿瘤活性，TGI 约为 25%。ETH-155008 治愈了所有荷瘤小鼠（治疗时的平均肿瘤大小为 126 mm3），剂量为 40mg/kg /每天一次，持续 14 天，这表明毒性非常小（仅 2% 体重减轻），远低于最大耐受剂量。ETH-155008 代表了一种新型的双重抑制剂，它可能通过 FLT3 和 CDK4/6 的双重靶向来实现有效 AML 治疗。

       至今还没有被批上市的PIM抑制剂，美国Incyte 制药研发的泛PIM靶点抑制剂 INCB053914 （治疗NHL和多发性骨髓瘤）和Menarini 制药公司研发的PIM/FLT3 双靶点抑制剂SEL24（AML和骨髓纤维化）目前都处于临床II期试验中。

       参考资料：

       1. Rathi A, Kumar D, Hasan G M, et al. Therapeutic targeting of PIM KINASE signaling in cancer therapy: structural and clinical prospects[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects, 2021, 1865(11): 129995.

       2. Chen L, Mao W, Ren C, et al. Comprehensive Insights that Targeting PIM for Cancer Therapy: Prospects and Obstacles[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2024.

       3. Liu C, Liu B, Xu C, et al. ETH-155008, a novel selective dual inhibitor of FLT3 and CDK4/6 in preclinical treatment of acute myeloid leukemia[J]. 2019.

       作者简介：roger，广东广州人，硕士研究生，工程师，主要研究方向为分析方法学，仪器原理与研制，凝聚态物理，电学理论与超导体理论，理论物理等等。