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       2024年1月29日，近日，由海军军医大学第三附属医院程树群教授团队牵头的“Adjuvant sintilimab in resected high-risk hepatocellular carcinoma: a randomized, controlled, phase 2 trial”登上国际著名医学期刊《Nature Medicine》，引发学界高度关注。研究发现，与主动监测相比，信迪利单抗作为高复发风险肝细胞癌（HCC）的辅助治疗，可显著改善患者的无复发生存期（RFS）。

“辅之有道”，肝癌术后辅助治疗意义重大

       HCC是一种具有较强侵袭性的消化系统肿瘤，手术切除是目前最重要的治疗方式之一。但由于术后肿瘤的高复发率和高转移率，HCC患者长期生存结果仍较差。影响患者肿瘤复发的危险因素较多，如手术方式、病灶残留、血管侵犯、HBV复制、肝硬化程度等。大量研究证实，微血管侵犯（MVI）是肝癌术后复发和转移的高危因素，对肝癌患者术后的长期生存率有着极其重要的影响，已成为当前肝癌领域的研究热点。

       众所周知，术后辅助治疗是肿瘤患者行根治性治疗后预防肿瘤复发的一个重要措施，其主要目的是降低肿瘤的复发/转移和延长患者的总生存时间（OS）。在肝癌术后辅助系统抗肿瘤治疗方面，靶向药物、免疫治疗单独或联合应用的策略正在积极探索中。其中，有回顾性研究及小样本研究发现，对于合并高危复发因素的HCC患者，根治性切除术后辅助酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼治疗，有助于降低术后肿瘤复发转移率。但是，一项前瞻性Ⅲ期RCT（STORM研究）结果显示，索拉非尼辅助治疗未能延长接受根治性切除或消融治疗肝癌患者的RFS和OS。上述研究结果的不一致性提示了需要进一步探索和优化辅助治疗策略，以解决肝癌患者MVI带来的严峻挑战。

       近年来，免疫治疗在HCC领域的探索如火如荼，其不仅能够清除患者体内残留的肿瘤细胞及微转移灶，还可以增强肿瘤患者免疫系统功能，在HCC合并MVI治疗中具有很好的应用前景。

       脱颖而出！国际著名医学期刊《Nature Medicine》发表中国原创研究成果，信迪利单抗辅助治疗HCC合并MVI患者未来可期

       2024年1月19日，《Nature Medicine》发表了一项随机、对照、II期研究，旨在评估合并MVI的HCC患者行肝切除术后使用PD-1抑制剂信迪利单抗辅助治疗的疗效和安全性。研究纳入了6家中心共213例HCC患者，其中198例符合入组标准。将198例患者按1:1随机分配至信迪利单抗组（n=99）或主动监测组（n=99）。其中，信迪利单抗组患者接受每3周一次静脉给药。主要终点为意向治疗人群的RFS，关键次要终点包括 OS和安全性。

       中位随访23.3个月，研究达到了预设终点。

       RFS方面

       数据截止时，共观察到103例患者疾病复发或死亡，其中41例（41.4%）来自信迪利单抗组，62例（62.6%）来自主动监测组。信迪利单抗组有36例（36.4%）出现局部复发，有4例（4.0%）出现远处复发；主动监测组有52例（52.5%）出现局部复发，10例（10.1%）出现远处复发。

       与主动监测相比，信迪利单抗显著延长了RFS，两组中位RFS分别为27.7个月（95% CI 25.6个月-未达到）vs 15.5个月（95% CI 10.7-22.3个月）。与主动监测组相比，信迪利单抗组疾病复发或死亡风险降低46.6%（HR 0.534, 95% CI 0.360-0.792；p=0.002）。信迪利单抗组的1年RFS率为76.8%，主动监测组为55.6%；信迪利单抗组2年RFS率为62.2%，主动监测组为36.6%。

图2.研究RFS结果

       另外，由于信迪利单抗组与主动监测组的基线特征存在差异（信迪利单抗组MVI高危患者为40.4%, 合并肝硬化患者为44.4%；主动监测组MVI高危患者为50.5%, 合并肝硬化患者为56.6%），因此研究者对生存曲线进行了调整。调整基线特征后，信迪利单抗组的RFS仍优于主动监测组（调整HR 0.559, 95% CI 0.376-0.831；p=0.004）。

图3. 调整基线特征后的RFS结果

       关键亚组RFS 结果表明，甲胎蛋白（AFP）水平>20 ng/ml的患者使用信迪利单抗的获益更明显。此外，即使是肿瘤直径大于5cm，多发肿瘤或高危MVI患者也可从信迪利单抗治疗中获益。

图4. 不同患者的亚组分析结果

       OS方面

       研究中，共37例死亡，其中12例（12.1%）来自信迪利单抗组，25例（25.3%）来自主动监测组。两组OS均尚未达到（HR 0.505, 95% CI 0.254-1.006）。信迪利单抗组的1年OS率为99.0%，主动监测组的1年OS率为93.9%；信迪利单抗组2年OS率为87.9%，主动监测组为78.0%。

图5.研究OS结果

       安全性方面

       信迪利单抗任何级别的常见治疗相关不良事件（AE）为贫血（20.6%）、发热（17.5%）、疲劳（16.5%）和谷丙转氨酶（ALT）水平升高（11.3%）。12.4%的患者出现3级或4级治疗相关AE，其中最常见的是ALT水平升高（5.2%）和贫血（4.1%）。未发现直接归因于信迪利单抗的死亡事件。

“灯塔引航，奋楫前行”，免疫治疗不断谱写肝癌辅助治疗新华章

       与单纯TKI治疗相比，免疫治疗可以为患者带来更为持久的免疫应答，这一特点让越来越多的研究者对于免疫治疗应用于HCC辅助治疗以及新辅助治疗领域的探索产生兴趣。从本次公布的数据来看，与主动监测相比，信迪利单抗辅助治疗的RFS增加近2倍，即使是肿瘤直径大于5cm，多发肿瘤或高危MVI的患者也能从中获益，并且信迪利单抗的安全性和耐受性也较好。既往有研究发现，与不能表达AFP的癌细胞形成的肿瘤相比，能表达AFP的肿瘤中耗竭的免疫细胞占比更高，起到免疫抑制作用的调节性T细胞含量也高。本研究显示了，AFP >20 ng/ml的患者使用信迪利单抗获益明显。

       继IMbrave050研究之后，本研究再次证实了免疫检查点抑制剂辅助治疗HCC患者的优势与潜在价值。同时，该研究与IMbrave050研究也存在一些不同。首先，患者人群存在差异：IMbrave050试验纳入的是切除或消融术后有高复发风险的HCC患者；本研究则主要针对的是HCC合并MVI患者。其次，治疗方式不同：IMbrave050研究采用了目前HCC的一线治疗方法，即阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，在既往研究中，PD-1抑制剂单药治疗并未表现出优于索拉非尼的疗效，而本研究发现采用PD-1抑制剂单药治疗HCC合并MVI具有较好疗效。除此之外，两项研究的药物使用持续时间也存在差异。IMbrave050研究及其类似试验采用了维持免疫治疗1年的方法。在本研究中，考虑到患者行肝切除术后的心理和经济情况，研究者选择了6个月的辅助维持方案，并显示出了较好的治疗结局。毫无疑问，使用有效、短期、单一免疫疗法作为辅助治疗将有望大幅减轻患者的经济负担。

       整体而言，此次研究数据的公布，为肝癌的全程管理，特别是辅助治疗打开了一扇新的大门。同时，该研究的牵头者为中国专家，研究登陆国际著名期刊，意味着国际学术界对中国学者的认可。未来，还会进一步开展全球多中心的III期研究，中国专家将与世界各国的研究者们精诚合作，不断前行，引领肝癌新时代的潮流！