2024年3月1日，信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢及心血管、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，宣布IBI3002的首次人体（FIH）临床I期研究已在澳大利亚完成第一例受试者给药。IBI3002是一种全球首 创（first-in-class）的靶向白细胞介素4受体α（IL-4Rα）和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的双特异性抗体。

       本项FIH研究（NCT06213844）是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次给药剂量递增（SAD）研究，旨在评估IBI3002在健康受试者和轻中度哮喘受试者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD，仅在哮喘受试者中），以支持IBI3002后续全球临床开发。

       IBI3002是信达生物自主研发的人源化双特异性抗体，靶向细胞表面IL-4Rα和警报素细胞因子TSLP，用于治疗包括哮喘在内的炎症性疾病。IL-4受体介导了IL-4信号通路（1型和2型）和IL-13信号通路（2型），两种细胞因子信号通路在2型炎症性疾病的病理生理学中均起关键作用1。TSLP是一种上皮细胞来源的警报素细胞因子，可触发哮喘中的2型和非2型炎症2。

       IBI3002具有高效的IL-4Rα和TSLP共同阻断功能。体外功能学实验显示比同靶点的已上市单克隆抗体更优。通过同时靶向IL-4Rα和TSLP，IBI3002具有抑制2型和非2型炎症的潜力，在抑制2型炎症方面具有潜在的协同作用，有望在治疗2型炎症性疾病中展现优效性。

       信达生物制药集团临床开发副总裁钱镭博士表示："在过去的几十年里，医疗界对哮喘的病理生理机制/表型和治疗选择的认知有了显著增加，特别是通过引入生物制剂治疗重度哮喘这一精准治疗的策略，为哮喘管理带来革命性的变革。高选择性药物通过靶向免疫炎症级联的特定步骤，有潜力进一步突破广大严重哮喘患者的治疗局限，并有望在多种重度哮喘炎症表型中实现最 佳疾病控制；同时，我们也期待推进该分子未来在哮喘和其他多种炎症性疾病中的进一步开发。"

关于哮喘

       哮喘是一种由多种免疫细胞、细胞因子及炎症介质介导，累及全年龄段人群的异质性疾病，以喘息、气促、咳嗽和胸闷等多种症状为特征，与慢性气道炎症、可变的气流受限和气道高反应性相关3。根据2015年全球疾病负担（GBD）研究，约有3.58亿人患有哮喘4。根据气道或外周血细胞特征，哮喘可大致分为嗜酸性粒细胞性和非嗜酸性粒细胞性哮喘。嗜酸性粒细胞炎症主要由2型炎症驱动，包括2型辅助T细胞和2型固有淋巴细胞5。与嗜酸性粒细胞性哮喘相比，对于非嗜酸性粒细胞性哮喘的了解仍不充分6。高达10%的成人哮喘患者和2.5%的儿童哮喘患者患有重度哮喘7。尽管接受了足够的大剂量吸入治疗，重度哮喘患者仍存在症状持续或频繁急性加重，需要反复系统性糖皮质激素短期或维持治疗8。在这些患者中，需要给予额外治疗（可能包括生物制剂）以减轻疾病负担2,3。

       关于IBI3002

       IBI3002是一款全球首 创靶向细胞表面IL-4Rα和警报素细胞因子TSLP的双特异性抗体。该分子具有高效的IL-4Rα和TSLP共同阻断功能。体外功能学实验显示比同靶点的已上市单克隆抗体更优。通过同时靶向IL-4Rα和TSLP，IBI3002具有治疗包括哮喘在内多种炎症性疾病的潜力。

       IL-4是2型淋巴细胞分化的中心介质；它诱导产生2型相关细胞因子，如IL-5、IL-9、IL-13和/或2型相关趋化因子，如胸腺和活化调节趋化因子(TARC/CCL17)和嗜酸性粒细胞趋化因子-3。IL-4参与调节B细胞的同种型类别转换以产生血清IgE，并通过释放IL-5招募嗜酸性粒细胞。尽管IL-13在这些促炎过程中显示出一些冗余性，但它在介导杯状细胞增生、粘液产生、平滑肌收缩性和气道高反应性方面具有额外的作用。总的来说，IL-4和IL-13共同在2型炎症中起关键作用1。

       TSLP是一种上皮细胞来源的警报素细胞因子，它在2型炎症诱导和通过IL-4、IL-5和IL-13产生的Th2细胞分化与成熟中占据上游位置。TSLP也被认为是哮喘中非2型炎症的触发因素2。

       参考文献：

       1. Zhu J. T helper 2 (Th2) cell differentiation, type 2 innate lymphoid cell (ILC2) development and regulation of interleukin-4 (IL-4) and IL-13 production[J]. Cytokine, 2015, 75(1): 14-24.

       2. Brusselle G G, Koppelman G H. Biologic therapies for severe asthma[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(2): 157-171.

       3. Global Initiative for Asthma. 2023 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2023.

       4. GBD 2015 Chronic Respiratory Disease Collaborators. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 [published correction appears in Lancet Respir Med. 2017 Oct;5(10 ):e30]. Lancet Respir Med. 2017;5(9):691-706.

       5. Gans MD, Gavrilova T. Understanding the immunology of asthma: Pathophysiology, biomarkers, and treatments for asthma endotypes. Paediatr Respir Rev. 2020;36:118-127.

       6. Israel E, Reddel H K. Severe and difficult-to-treat asthma in adults[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(10): 965-976.

       7. Settipane RA, Kreindler JL, Chung Y, Tkacz J. Evaluating direct costs and productivity losses of patients with asthma receiving GINA 4/5 therapy in the United States. Ann Allergy Asthma Immunol 2019; 123(6): 564-572.e3.

       8. Caminati M, Vaia R, Furci F, Guarnieri G, Senna G. Uncontrolled Asthma: Unmet Needs in the Management of Patients. J Asthma Allergy. 2021;14:457-466.

       消息来源：信达生物