2023年，赛诺菲凭借Dupixent突破百亿欧元的超强市场表现，成为自免赛道当之无愧的王 者，自免药物收入在全球跨国药企中由2020年的第六名上升至2023年的第四名。

       可喜的是，赛诺菲下一批自免领域的王炸，正在路上。

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       自免成果喜人，

       百亿单品已问世

       自身免疫性疾病是赛诺菲布局的重要方向。

       据公司财报，赛诺菲已在自身免疫性疾病领域取得可喜成绩，其自身免疫性疾病药物销售额逐年攀升，详见下表。

       数据来源：赛诺菲历年财报（单位：亿欧元）

       从具体品种来看，抗IL-4/IL-13单抗Dupixent表现最 佳，已进入百亿行列，2023年其全球销售额达107.15亿欧元。而且，今年1月Dupixent被FDA批准扩大适应症人群，用于1-11岁、体重至少15公斤的嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）儿童患者。

       此外，Dupixent用于慢性阻塞性肺病（COPD）成人患者附加维持治疗的新适应症上市申请正在中美欧接受审查。患者群体的扩大将进一步助力Dupixent销售额的攀升。

       Aubagio、Lemtrada两款药物被批准用于治疗多发性硬化（MS），其中Aubagio由于专利到期以及新型MS药物的获批上市，销售额出线断崖式下滑。Lemtrada是赛诺菲通过收购Genzyme公司获得的一款MS药物，但其市场表现平平，2017年销售额最高(仅有4.74亿欧元)。

       Kevzara是全球首 个获批的抗IL-6单抗，由赛诺菲和再生元联合开发，最早于2017年2月在加拿大被批准用于既往接受一种或多种生物类或非生物类疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）治疗缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者。2023年3月，该药在美国获批新适应症，用于治疗对皮质类固醇应答不充分或不能耐受皮质类固醇减量的成人患者的风湿性多肌痛(PMR)。整体来看，Kevzara市场表现一般，不过Kevzara是首 个获批治疗PMR的生物制剂，未来其销售额有望保持稳步增长。

       Enjaymo是赛诺菲自身免疫性疾病领域的新生力量，它是一款靶向补体C1s的人源化单抗，2022年2月在美国被批准用于治疗冷凝集素病(CAD)成年患者的溶血性贫血。值得一提的是，Enjaymo是首 个获批治疗CAD的药物，其上市首 个完整年销售额为0.72亿欧元，同比上涨240.9%。

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       下一批王炸，

       「百亿爆款」后继有人

       除了上述药物，赛诺菲自身免疫疾病领域还有多款在研布局。

       据2023年底赛诺菲在全球投资者研发日披露的信息，其研发管线中有12款新分子实体（NME）有成为重磅药物的潜力，其中9款针对自身免疫性疾病。

       这9款自身免疫性疾病药物中，6款药物销售额峰值有望达到20-50亿欧元，3款药物销售额峰值有望超过50亿欧元。

       适应症上，这9款药物覆盖范围更广，涉及多发性硬化（MS）、免疫性血小板减少症（ITP）、慢性自发性荨麻疹（CSU）、哮喘、炎症性肠病（IBD）、MS等，其中tolebrutinib、frexalimab被开发用于治疗MS。

       图片来源：赛诺菲全球投资者研发日披露信息

  Tolebrutinib和Rilzabrutinib：小分子BTK抑制剂

       tolebrutinib是一种口服、小分子、可逆、共价、具有中枢神经系统生物活性的BTK抑制剂，被开发用于治疗重症肌无力（MG）、MS等疾病。

       第38届欧洲多发性硬化研究和治疗委员会大会（ECTRIMS 2022）上发布的多项研究结果表明，tolebrutinib无论在一般或疾病高度活跃的MS患者中，治疗2年疗效和安全性均良好，且不会诱发疾病反弹性活动。

       目前，tolebrutinib治疗MS的临床试验已进入3期阶段，预计今年将递交监管申请。不过，tolebrutinib在MS领域面临着激烈的同靶点药物竞争，BTK抑制剂evobrutinib（默克）、remibrutinib（诺华）和fenebrutinib（罗氏）治疗MS的临床试验也处于3期临床。

       rilzabrutinib是一种口服、可逆、共价BTK抑制剂，其通过应用赛诺菲的TAILORED COVALENCY技术可选择性地抑制BTK靶点，同时有可能降低产生脱靶副作用的风险。rilzabrutinib被开发用于治疗天疱疮、免疫性血小板减少症（ITP）、慢性自发性荨麻疹（CSU）等自身免疫性疾病，其中ITP适应症被FDA授予快速通道资格。

       rilzabrutinib治疗成人中重度CSU的2期临床试验取得积极结果：rilzabrutinib可显著改善中重度CSU成人患者的瘙痒、荨麻疹和风疹症状，这些症状无法通过H1抗组胺药得到充分控制。而且，rilzabrutinib耐受性总体良好，未出现其他BTK抑制剂引起的血细胞减少、出血或心房颤动事件。

       Itepekimab：IL-33靶向单抗

       itepekimab是一款IL-33靶向单抗，被开发用于治疗COPD、哮喘。2023年ATS会议上公布的Cryo-EM和Biacore研究表明：itepekimab可防止ST2 D3结构域与IL-33的结合，并阻断IL-33/ST2/IL-1RAcP三元信号复合物的形成。

       《新英格兰医学期刊》上发表的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示：itepekimab可改善中度至重度哮喘患者肺功能并降低急性发作率。此外，itepekimab治疗中重度COPD的临床研究显示：在既往吸烟者亚组中，itepekimab可降低52周时中重度COPD患者的年急性加重发生率。

       Lunsekimig：IL-13/TSLP双重阻断剂

       lunsekimig是一款将靶向IL-13和靶向TSLP的重链可变区（VHH）连接在一起的纳米抗体，被开发用于治疗哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等疾病。2023年美国胸科学会（ATS）年度大会上发布的Ib期临床数据显示：与单独抑制IL-13或TSLP相比，lunsekimig展现出更为显著的疗效优势，能有效改善患者呼出一氧化氮分数（FeNO，评估气道炎症活动度的重要生物标志物）。

       SAR444656：IRAK4降解剂

       IRAK4是Toll样受体（TLRs）和IL-1受体介导的炎症发生中的关键性蛋白，被认为是治疗炎性相关疾病的潜力靶点。2020年7月，赛诺菲与Kymera Therapeutics达成多项目战略合作，联合开发和商业化IRAK4靶向蛋白降解疗法。

       2023年11月，Kymera Therapeutics宣布IRAK4降解剂KT-474（SAR444656）的1期临床试验取得积极结果：KT-474对缓解化脓性汗腺炎(HS)和特应性皮炎(AD)患者的疾病负担和症状产生了积极的作用，且在中度至重度疾病患者中观察到了全身抗炎作用。

       目前，KT-474治疗AD和HS的临床试验已进入2期阶段。

    TEV’574：TL1A靶向疗法

       肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A）是一个与肠炎和纤维化有关的靶标，具有活化T细胞、促进炎症因子分泌等生理活性，在免疫调节及炎症性疾病中发挥重要作用。

       2023年10月，赛诺菲和梯瓦宣布达成一项金额高达约10亿美元的协议，两者共同开发和商业化TL1A靶向疗法TEV’574。目前，TEV’574处于2b期临床试验阶段，用于治疗IBD，如溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。

       Amlitelimab：OX40L靶向单抗

       amlitelimab是一种皮下注射的全人源化、非耗竭性单克隆抗体，通过与OX40L结合，旨在恢复促炎及调节性T细胞之间的免疫稳态，从而有潜力治疗许多免疫介导及炎症性疾病。而且，amlitelimab在抑制T细胞依赖性炎症的同时，不会导致免疫细胞的清除，从而潜在避免了免疫抑制的副作用。

       2023年10月，赛诺菲宣布amlitelimab治疗成人中重度特应性皮炎（AD）的一项2b期临床试验STREAM-AD达到主要终点：amlitelimab可显著缓解中重度特AD成人患者的症状，这些患者的疾病无法通过局部药物得到充分控制，或者局部药物并非推荐的治疗方法。

       Frexalimab：CD40L靶向单抗

       frexalimab是一款CD40L靶向单抗，通过阻断共刺激CD40/CD40L通路发挥作用。《新英格兰医学杂志》上发表的frexalimab治疗MS的2期临床试验结果显示：frexalimab可显著减缓复发性MS患者的疾病活动。

       具体数据表明：两种剂量的frexalimab均可显著降低MS患者新出现的GdE T1高信号核磁共振成像（MRI）脑部病灶的数量，以及显著降低患者新发/扩大的T2病变的数量和GdE T1病变总数。而且，研究中frexalimab耐受性良好。

       此外，除了上述药物，赛诺菲研发管线中还有多款新型自身免疫性疾病药物，如STAT6靶向蛋白降解剂KT-621、RIPK1抑制剂eclitasertib。

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       结语

       自身免疫性疾病是由于机体对自身抗原发生免疫反应导致的疾病，据悉其疾病种类超100种，全球患者人数预计超5亿。据兴业证券研报，全球自身免疫性疾病药物市场规模不断扩大，预期将由2019年的1169亿美元增至2030年的1638亿美元。

       鉴于自身免疫性疾病庞大的市场规模，以及该领域存在未满足的市场需求，全球药企积极布局自身免疫性疾病领域。赛诺菲凭借Dupixent这一爆品在自身免疫性疾病领域脱颖而出，将持续深耕自身免疫性疾病领域，多款药物销售额峰值有望超20亿欧元。

       期待赛诺菲在自身免疫性疾病领域大展拳脚，造福广大自身免疫性疾病患者。