2024年3月19日，信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢及心血管、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，今日宣布其研发的重组人血管 内皮生长因子受体（VEGFR）-抗体-人补体受体1 (CR1) 融合蛋白Efdamrofusp alfa注射液（研发代号：IBI302）在中国新生血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）受试者中开展的第二项IBI302 (高剂量)的II期临床研究达到主要终点。

       已开展的共入组超360例受试者的两项II期临床研究结果提示，相较阿柏西普，IBI302可在长间隔给药（3个月及以上）下带来稳定的视力获益和解剖学疗效改善，并观察到对黄斑萎缩的潜在改善作用。此前，信达生物已于2023年10月启动了IBI302 8mg用于治疗nAMD的III期临床研究（STAR）。

       本次达到终点的是一项在nAMD受试者中评估长间隔玻璃体腔注射IBI302的疗效和安全性的随机、双盲、活性对照的II期临床研究（NCT05403749）。132例受试者以1:1:1随机分配至IBI302 6.4 mg组、IBI302 8.0mg组、阿柏西普 2.0mg组。IBI302 6.4 mg组和8.0 mg组在负荷治疗阶段后根据治疗反应调整至每8周（Q8W）或每12周（Q12W）给药1次。阿柏西普2.0mg组负荷治疗后，按照Q8W治疗。该试验的主要终点指标为在第40周时，研究眼最 佳矫正视力（best corrected visual acuity, BCVA）评分较基线的改变。研究总周期为52周。

       研究结果显示顺利达成主要终点：第40周时，IBI302 6.4 mg组与8.0 mg组研究眼BCVA较基线改善值非劣效于阿柏西普2.0 mg组。第40周时，IBI302 6.4 mg组、IBI302 8.0 mg组、阿柏西普 2.0 mg组BCVA较基线提高的均值分别为10.5、11.0、9.8个ETDRS字母数。

       在解剖学疗效终点上，第40周时，IBI302 6.4 mg组与8.0 mg组中央视网膜厚度（central subfield thickness, CST）较基线改善的均值分别为-163.19 μm、-184.46 μm，阿柏西普 2.0 mg组为-108.23 μm。

       此外，6.4mg IBI302组与8.0mg IBI302组维持Q12W给药间隔的受试者比例分别为81%、88%。间接比较，与阿柏西普 8.0 mg（PULSAR试验为83%）[1]和法瑞西单抗（TENAYA试验&LUCERNE试验分别为79.7%，77.8%）[2]的Q12W及以上间隔的受试者比例相似。基于II期中优异的长间隔给药效果，在III期临床研究（STAR）增加了IBI302维持Q16W给药间隔的治疗队列。

       研究期间IBI302整体安全性良好，与阿柏西普2.0 mg组相似。IBI302安全性特征与既往研究一致，未发现新的安全性信号。详细研究数据将进一步分析发布。

       该临床研究的主要研究者，上海市第一人民医院国家眼部疾病临床医学中心主任孙晓东教授表示："玻璃体腔注射抗VEGF类药物是当前治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的一线治疗方案，但仍存在需要频繁注射、随访中视力获益逐渐丢失等未满足临床需求，探索长间隔给药和抗黄斑萎缩是药物研发的新趋势。IBI302是全球首 创抗VEGF-抗补体双靶点分子，作为IBI302系列研究的主要研究者，我非常欣喜地看到高剂量IBI302在II期研究中达到主要研究终点目标并展现出长间隔给药的潜力，这与低剂量IBI302的II期结果一致，非常令人惊喜。我非常期待这些结果能进一步在IBI302的关键注册研究中得到验证，为nAMD的治疗提供新的选择。"

       信达生物制药集团临床开发副总裁钱镭博士表示："延长给药间隔和减少黄斑萎缩的发生，是目前nAMD药物研发的两大方向与趋势。在两项共入组超360例受试者的二期研究结果中，IBI302展现出显著改善nAMD患者的BCVA和黄斑水肿，明显延长给药间隔，且具有预防黄斑萎缩发生的潜力。接下来我们将在III期临床研究STAR中进一步探索高剂量IBI302长间隔给药的疗效和安全性，期待给nAMD患者带来新一代抗VEGF药物。"

       关于新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）

       年龄相关性黄斑变性（AMD）是累及黄斑区视网膜，导致中央视力损害的进展性眼部疾病，发病率随年龄增加而升高。新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）是AMD的主要类型之一，占所有AMD患者的15%~20%，也是造成65岁以上的AMD患者中心视力丧失的最主要原因[3]。AMD在我国发病率呈逐年上升的趋势，现已跃居我国第三大致盲原因。

       AMD的病理机制并没有完全阐明，目前普遍认可VEGF表达增加诱导的血管新生是nAMD发病的主要原因，补体异常活化介导的炎症反应也被认为是AMD发病的重要原因。眼用抗VEGF药物带来了显著的视力获益并改变了nAMD的病程，但目前频繁的给药（每4周或8周一次）给患者、家庭和社会带来沉重负担。此外，抗VEGF药物治疗的视力获益会随着治疗时间延长逐年丢失。在约2/3的随访7年以上的患者中，抗VEGF治疗带来的视力获益会大大丧失[4]。黄斑萎缩或视网膜纤维化是长期抗VEGF治疗后视力获益丢失的重要原因。目前针对nAMD的药物开发主要延长给药间隔，针对黄斑萎缩或视网膜纤维化的在研药物较少。而针对干性年龄相关性黄斑变性所致的地图样萎缩，已有2款靶向补体的药物于2023年获美国FDA批准上市[5,6]。

       关于Efdamrofusp Alfa（IBI302）

       IBI302是信达生物拥有全球知识产权的一种双特异性重组全人源融合蛋白。N端为VEGF结合域，能够与VEGF家族结合阻断VEGF介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的生存、增殖，从而抑制血管新生，降低血管渗透性，减少血管渗漏；C端为补体结合域，能够通过特异性结合C3b和C4b，抑制补体经典途径和旁路途经的激活，减轻补体活化介导的炎症反应。IBI302潜在通过同时抑制VEGF介导的新生血管生成和补体活化通路，发挥治疗作用。

       参考文献：

       [1] https://investor.regeneron.com/static-files/e3307e7d-d495-438c-b8bb-c62cdacdb375

       [2] Heier, Jeffrey S et al. "Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab up to every 16 weeks for neovascular age-related macular degeneration (TENAYA and LUCERNE): two randomised, double-masked, phase 3, non-inferiority trials." Lancet (London, England) vol. 399,10326 (2022): 729-740.

       [3] Sassa Y, Hata Y. Antiangiogenic drugs in the management of ocular diseases: Focus on antivascular endothelial growth factor. Clinical Ophthalmology (Auckland, N.Z.). 2010;4:275-283.

       [4] Rofagha S, Bhisitkul RB, Boyer DS, Sadda SR, Zhang K, SEVEN-UP Study Group. Seven-year outcomes in ranibizumab-treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON: a multicenter cohort study (SEVEN-UP). Ophthalmology. 2013;120(11):2292-2299. doi:10.1016/j.ophtha.2013.03.046.

       [5] FDA. SYFOVRE(pegcetacoplan injection). 2023.

       [6] FDA. IZERVAY (avacincaptad pegol intravitreal solution).2023.