银河娱乐网站网址大全注册网站诺华通过战略合作和收购扩大放射治疗产品布局

作者：Yang 来源：药渡网

2024-07-08

核药赛道日渐火热，诺华可谓是当之无愧的领头羊。2018年，诺华的Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）被FDA批准用于过表达生长抑素受体的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。2022年，诺华的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）在mCRPC患者中的获批，更是治疗用核药的一个里程碑事件。Lutathera和Pluvicto的商业化成功，奠定了诺华在核药赛道的领先地位。

近日，诺华为了进一步扩大其在Radioligand Therapy的布局，扩大与日本Peptidream公司的多肽发现合作，并收购了Mariana Oncology公司获得其一系列核药管线。接下来，笔者主要介绍一下这两家公司的突出技术点，满足好奇心，这两家公司到底有什么被诺华看中。

Peptidream

Peptidream是一家位于日本的生物公司，成立于2006年，专注于开发和应用多肽药物发现技术，其核心技术平台为Proprietary Drug Discovery Platform System(PDPS) 。PDPS是基于体外mRNA展示技术，能够生成高度多样化的大环肽文库，这些文库可以针对几乎任何感兴趣的生物靶点进行筛选，快速(~1个月)并高成功率(>95%)发现命中分子，从而开发基于多肽、小分子或Peptide Drug Conjugates(PDC)的疗法。

mRNA展示技术大概的技术路线如下，先构建大容量随机DNA库，在体外将其转录为mRNA，并在3’端连接嘌呤霉素。接着，在体外利用核糖体以mRNA-Linker-Puromycin为模板翻成mRNA-肽复合物，这是其核心步骤。Puromycin具有与酪氨酰-tRNA末端相似的结构，能够进入核糖体A位点，其结构上的O-甲基酪氨酸与肽链C端氨基酸形成共价连接，从而将mRNA和生成的肽链连接起来。

此外，由于mRNA易降解，且RNA的二、三级结构会与靶点发生竞争性结合，产生干扰，因此需将mRNA逆转录cDNA。所有肽都用各自的 mRNA/CDA 标签进行“条形码”编码。对得到的cDNA/mRNA-肽复合物库进行筛选，并分离出可特异性结合目标靶点的cDNA/mRNA-肽复合物。最后，与噬菌体展示类似，mRNA展示技术也是通过DNA测序对特异性序列进行简单的反推，也可以通过PCR和连续富集循环进行扩增。

除了mRNA展示技术的打底，Peptidream PDPS的核心竞争力还在于Flexizyme酶。PDPS除了在体外能够无细胞的转录翻译20种天然氨基酸之外，还能翻译大量非天然氨基酸，大大扩展了库的多样性，这就归功于Flexizyme酶。Flexizyme是一种体外进化的核酶，由共同创始人Hiroaki Suga发现。Flexizyme 酶能高效催化天然氨基酸和特殊氨基酸与tRNA 结合形成tRNA-氨基酸复合物，为翻译做准备。

研究人员先使用Flexizyme连接非天然氨基酸与相应tRNA，并将其作为元件加入到翻译系统中，从而获得非天然多肽。Peptidream目前对外宣传是能够翻译三千多种天然、非天然氨基酸，肽库库容可以做到Trillions数万亿条，多样性十分可观。

图1.Overview Of mRNA Display

Peptidream专注于“大环肽”这一点也值得一说。Peptidream认为20个氨基酸以内的大环肽与相同序列的线性肽相比，具有更高的体内稳定性和更高的活性及特异性。

图2.Stability of Linear Peptides and Macrocyclic Peptides in vivo

Peptidream的PDPS平台可以产生数万亿个大环肽库，包含天然、非天然氨基酸，其多样性无法比拟，大大提高筛选成功率以及多维度选择的空间。此外，无需细胞、DNA tag都显著加速药物发现过程。Peptidream还在持续开发，包括氨基酸种类、自动化系统、辅助计算机设计等。

基于其领先的技术平台，Peptidream 建立了广泛的全球研发伙伴网络，推动了多样且多元化的研究性治疗药物管线的开发与商业化，其商业合作伙伴包括礼来、Novartis、默克、BMS等众多跨国药企。

在放射性药物递送领域，多肽相对抗体渗透性及半衰期优势更为明显。目前上市的Novartis的Lutathera和Pluvicto，均为多肽偶联核素。Novartis与Peptidream合作，也是看重其特有的PDPS系统，挖掘新大环肽，这些多肽可能用于与放射性核素的结合或其他治疗和诊断应用。

图3.Proprietary Drug Discovery Platform System(PDPS)

Mariana Oncology

2024年5月2日，Novartis宣布收购Mariana Oncology，以加强放射性配体疗法的布局。根据协议条款，Novartis将支付10亿美元预付款，并在完成预定里程碑后再支付7.5亿美元。Mariana Oncology成立于2021年，聚焦开发靶向肽核药，主要项目MC-339是一种基于锕的放射性配体疗法，正在研究用于治疗小细胞肺癌，其靶点并未披露。

Mariana Oncology的配体发现平台，根据靶标是否具有结构化细胞外结构域、是否内化、是否需要内化、是否会脱落等，选择合适模式。针对具有明确细胞外结构域的靶点，采用大环肽；在其他结构不太明确的高价值靶点或脱落的靶点中，采用专有的肽和非肽方法。具体技术平台并未透露。Novartis也许看中其较为完善的配体发现平台。

除了配体发现平台外，Mariana Oncology还具有放射偶联平台，利用α和β放射性核素满足不同的治疗需求。目前上市的两款放射性Lutathera和Pluvicto均使用了Lu-177以产生β粒子，目前还没有α放射性药物获批上市。α核素的可用性为放射免疫治疗提供新的可能性。

在同位素选择方面，需要结合考虑同位素特性与靶向药物动力学。与β粒子相比，α粒子具有传能线密度（Linear Energy Transfer，LET）高和射程短的特点，因此所需放射性剂量较低且不会伤害到附近健康细胞。

此外，α粒子能更好生产“新抗原”，这可能会使肿瘤对免疫疗法更加敏感。Mariana Oncology为了在2024年将MC-339推进临床，已经建立了放射性药物的制造能力。由于核素的放射性和半衰期短问题，对于生产、运输、存放等均有不小的挑战。Novartis在去年就出现过Lu177的供应危机。Novartis指出，Mariana Oncology临床供应能力是收购交易的积极因素之一。

图4.Mariana Oncology’s Radioligand：Ligand-Linker-Chelator-Radionuclide

诺华旗下2款核药Lutathera和Pluvicto在2023年总销售额突破15亿美元，其突破性的治疗和商业化的成功，使得全球核药赛道发展势头强劲。核药领域还有很多值得探索，例如低表达靶点、不同Size不同半衰期的配体、不同性质的Linker、创新的螯合剂、配体与核素的配对等等。当然，核药的发展离不开同位素的供应、生产、运输、废料处理等问题，也离不开医院配备的设备、肿瘤核医专家等，这些基础建设是需要进一步加强的。

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