“Fast Follow”是恒瑞一直以来在新药研发上贯彻的策略，凭借强大的执行效率，恒瑞在实现这一模式的关键要素Fast上尤其突出，在多个热门靶点和赛道的跟进速度，恒瑞都努力做到了第一。

       不过对于新兴的药物形式/靶点，有时候跟的越紧，面临的风险越大，这在因M7824而备受追捧的PD-L1/TGF-β双抗组合上得到充分体现。

       在2021年M7824惨遭四连败后，PD-L1/TGF-β的药物研发被阴霾笼罩，这个组合是否成药的前景大打折扣。

       但面对先锋默克的隐退，恒瑞仍选择前行，近日在《Cancer Cell》期刊上带来了PD-L1/TGF-β双抗SHR-1701新的临床数据（TRAILBLAZE），在不可切除的Ⅲ期NSCLC患者中，新辅助SHR-1701联合化疗（随后进行手术或放疗）显示出具初步积极的疗效和可耐受的安全性。有25%的患者实现了手术转化。

       该项临床试验中，在接受新辅助联合治疗的主要队列患者(n=97)中，两项主要终点目标（诱导后ORR和18个月EFS率）均达到，诱导后的客观缓解率（ORR）为58%，18个月无事件生存率(EFS)为56.6%)。27例(25%)患者接受了手术治疗，均达到R0切除。

   M7824被雪藏

       M7824是德国默克率先开发出了一款PD-L1/TGF-β双抗药物，2018年ASCO上的惊艳亮相让大家记住了这款药物。

       虽然PD-1/PD-L1抗体已被批准用于治疗多种晚期癌症，但是不到20%的有效率仍叫人难以满意。而在ASCO上报告的Ⅰ期临床数据中，M7824大大提高了PD-1/PD-L1单抗治疗的响应率。

       在PD-L1阳性患者群体（PD-L1不小于1%）中，M7824的总体缓解率（ORR）达到了40.7%。而在PD-L1高表达的NSCLC患者群体（PD-L1不小于80%）中的ORR更是高达71.4%，而PD-1通常只有29-44%。另外在HPV相关肿瘤中，M7824的ORR高达41.7%，PD-1通常只有15-20%。此后，M7824成为众星捧月的明星药物，下一代PD-1、升级版PD-1、超级抗体等各种响亮名头加身。

       这而一惊艳临床数据不仅在2019年吸引了GSK斥总价37亿欧元获得M7824的共同开发及商业化权益，更是刺激国内一大批企业投身开发。

       恒瑞首当其冲，快速跟进了这个组合。2018年7月，SHR-1701获得国家药监局的一期临床试验批件，这是国内第一个、全球第二个进入临床阶段的PD-L1/TGF-β双抗，进度在国内一众跟进者中最为领先。

       SHR-1701在结构类似于M7824，都是anti-PD-L1和TGF-βRII胞外结构域的融合蛋白，同时阻断PD-1/PD-L1和TGF-β。

       不过到2021年，M7824的境遇开始急转直下，在四项临床中接连宣告失败。

       2021年1月15日，M7824在经免疫检查点抑制剂治疗后疾病进展微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)实体瘤患者Ⅱ期临床研究中未显示出抗肿瘤活性而以失败告终。

       2021年1月20日，德国默克宣布终止M7824的肺癌Ⅲ期临床试验。独立数据监控委员会认为，M7824不太可能击败K药达到主要疗效终点，随后公司决定提前终止该临床试验。

       2021年3月16日，M7824二线治疗胆管癌Ⅱ期临床NTR@PID BTC047未达到主要终点，M7824单药治疗的客观缓解率仅为10.1%，试验宣告失败。

       M7824单药的临床失败使得默克对M7824联合化疗一线治疗胆管癌临床试验难以抱有希望。2021年8月23日，默克认为不太可能达到总生存率终点，决定终止该联合疗法的临床试验。

       M7824一路四连败也触发了葛兰素史克与默克合作协议的终止。从此以后，已经极少见到关于该管线的公开报道，虽然默克并未明确表示彻底放弃该管线，但自2022年来，M7824再未在默克的在研管线中出现过。

       恒瑞的独自探索

       默克的退出，留给追随者的只剩下迷茫，如何发掘PD-LI/TGF-β这个组合的成药价值，已经没有人能指明方向，恒瑞只能独自摸索。

       据恒瑞医药2023年年报披露，目前SHR-1701仍有9项临床试验在推进，其中绝大多数为与其他药物的联用，只有一项是单药临床。

       虽然恒瑞并未因此泄气，但是近两年来也有多项SHR-1701的临床被放弃了。

       对比2022年，有3项临床试验已从恒瑞2023年的年报中消失，包括，SHR-1701联合(化疗+贝伐珠单抗)针对EGFR突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的III期临床、SHR-1701联合(吉西他滨+白蛋白紫杉醇)晚期/转移性胰腺癌的Ⅱ期临床SHR-1701单药针对复发/转移性鼻咽癌的Ⅰ期临床。

       2023年SHR-1701相关临床试验（2023年年报）

       2022年SHR-1701相关临床试验（2020年年报）

       如果对比2021年，SHR-1701联合贝伐珠单抗与XELOX晚期结直肠癌治疗的临床III期试验，SHR-1701单药治疗晚期头颈部鳞状细胞癌的II期临床试验均在2022年报中已经消失了。

       现在，SHR-1701是全球临床推进最快的PD-L1/TGF-β双抗，恒瑞突然从追随者变成领头者，必然承担更大的开发风险。这个组合能否在恒瑞的手中出现转机，仍值得期待。

       参考出处

       恒瑞2022年、2023年年报

       恒瑞创新药SHR-1701研究成果荣登《Cancer Cell》，有望为不可切Ⅲ期非小细胞肺癌患者治疗带来新选择

       恒瑞PD-L1/TGF-β盲盒

       https://www.merckgroup.com/investors/reports-and-financials/earnings-materials/2023-q4/en/2023-Q4-Report-EN.pdf